National Translational Science Network of Precyzyjna immunoterapia pierwotnego raka wątroby

Tło:

Pierwotny rak wątroby (PLC) jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów związanych z nowotworami na świecie i jedynym rakiem o najszybciej rosnącej zachorowalności i śmiertelności w Stanach Zjednoczonych. PLC składa się z dwóch głównych podtypów histologicznych, tj. raka wątrobowokomórkowego (HCC) i raka dróg żółciowych ( CCA), w której diagnozy i decyzje dotyczące leczenia opierają się wyłącznie na ich wyjściowych cechach klinicznych. Jednak obecnie nie jest jasne, czy te podtypy są naprawdę odrębne, czy też mają pewne podstawowe cechy, które można wykorzystać w celu poprawy postępowania klinicznego. Ponadto przewlekłe choroby wątroby, ze względu na złożoną etiologię, taką jak wirusowe zapalenie wątroby, spożywanie alkoholu, chemikalia, pasożyty lub czynniki dietetyczne, leżą u podstaw i przyczyniają się do uszkodzenia wątroby, zwiększając ryzyko rozwoju i progresji HCC i CCA. W konsekwencji PLC jest klinicznie i biologicznie niejednorodny, co utrudnia ocenę biologiczną i leczenie kliniczne.

Pomimo znacznych wysiłków na rzecz poprawy diagnostyki i opracowania nowych metod leczenia, poprawa przeżywalności pacjentów z PLC jest minimalna. W przypadku niektórych pacjentów we wczesnych lub pośrednich stadiach choroby dostępna jest resekcja i miejscowa ablacja przezskórna lub chemoembolizacja przeztętnicza. Jednak większość pacjentów zgłasza się w zaawansowanych stadiach choroby, gdzie obecnie złotym standardem leczenia jest sorafenib, zapewniający jedynie minimalną poprawę czasu przeżycia. Dlatego PLC pozostaje jednym z najtrudniejszych do leczenia nowotworów złośliwych, z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia poniżej 15% w Stanach Zjednoczonych. Dlatego konieczne jest opracowanie nowych metod leczenia w celu ograniczenia rozwoju raka i leczenia zaawansowanego PLC.

Immunoterapia (IO) to obiecujące nowe podejście w leczeniu PLC. Zmiany w układzie odpornościowym, składnik zmienionych cech charakterystycznych raka, są uznawane za głównego gracza w karcynogenezie i progresji raka. W związku z tym obecnie stosuje się lub opracowuje strategie hamowania lub zmiany kierunku odpowiedzi immunologicznej na obecność nowotworów. Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego okazały się obiecujące w badaniach klinicznych kilku guzów litych. Na szczególną uwagę zasługuje terapia oparta na przeciwciałach monoklonalnych w celu blokowania cząsteczek hamujących układ odpornościowy, w tym białka programowanej śmierci komórki 1 (PD-1), ligandu programowanej śmierci komórki 1 1 (PDL-1) i cytotoksycznego antygenu limfocytów T 4 (CTLA4), które blokują aktywność przeciwnowotworową limfocytów T. Jednak zdolność tych terapii do zmniejszenia częstości występowania i progresji PLC jest nadal stosunkowo nieznana. Obecnie prowadzonych jest kilka badań mających na celu zbadanie wpływu inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego jako pojedynczych środków lub w połączeniu z terapią celowaną na rozwój i wyniki PLC. Wstępne wyniki badań klinicznych fazy I/II nad PLC są obiecujące, ale sugerują, że tylko niektórzy pacjenci reagują na takie schematy leczenia, podczas gdy inni nie odczuwają oporności/nawrotu choroby lub cierpią na nią. W chwili obecnej trudno jest określić, który pacjent może odnieść korzyść z immunoterapii, w dużej mierze ze względu na brak dużych kompleksowych badań, zasobów biobanków próbek i pobierania biopróbek w protokołach badań klinicznych, co utrudnia nam zrozumienie i zdefiniowanie krytycznych czynniki genomowe lub genetyczne, które przyczyniają się do odpowiedzi pacjenta. W związku z tym planujemy zebrać próbki pacjentów PLC i dane kliniczne od osób poddawanych immunoterapii w Centrum Klinicznym NIH i kilku niestacjonarnych ośrodkach klinicznych w celu opracowania predyktorów (a) odpowiedzi lub oporności na immunoterapię oraz (b) nabytej oporności na immunoterapię.

Cel:

Ustanowienie repozytorium próbek biologicznych do analizy genomicznej, genetycznej i epigenetycznej w celu zbadania biologii rozwoju i progresji PLC.

Uprawnienia:

Pacjenci z histologicznie/ultrasonograficznie/obrazowo potwierdzonymi lub podejrzanymi zmianami HCC lub CCA.

Pacjenci z planowaną lub przebytą co najmniej 1 dawką immunoterapii HCC lub CCA.

Wiek >= 18 lat w dniu wyrażenia zgody na badanie

Projekt:

Będzie to długoterminowe, wieloośrodkowe badanie, którego celem będzie kompleksowa analiza pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby (PLC).

Uczestnicy przekażą informacje kliniczne (m.in. historię choroby, testy kliniczne, badania i raporty obrazowe, raporty z patologii chirurgicznej, wyniki badań genetycznych).

Podczas tego badania od uczestników zostaną pobrane próbki tkanek, próbki krwi, moczu i kału.

Przeprowadzone zostanie szerokie spektrum eksperymentów naukowych, w tym genomika, metabolom, mikrobiom i monitoring immunologiczny.

Lokalni lekarze otrzymają wyniki testów oceny panelowej genomiki (TruSight Oncology 500 (TSO-500).

Ponieważ długoterminowa obserwacja osób z PLC jest głównym elementem badania, lokalne ośrodki zamierzają utrzymywać aktywny kontakt z badanymi tak długo, jak to możliwe. Pacjenci będą obserwowani przez cały okres ich choroby, ze szczególnym uwzględnieniem wzorców nawrotów i progresji choroby, odpowiedzi na terapie i czasu trwania odpowiedzi. Dane z krajowego indeksu zgonów można również wykorzystać do uzyskania informacji o wynikach leczenia pacjentów.