National Translational Science Network for præcisionsbaseret immunterapi for primær leverkræft

Baggrund:

Primær levercancer (PLC) er den næsthyppigste årsag til kræftrelateret død på verdensplan, og den kræftsygdom med den hurtigst stigende forekomst og dødelighed i USA PLC består af to hoved histologiske undertyper, nemlig hepatocellulært karcinom (HCC) og kolangiocarcinom ( CCA), hvor diagnoser og behandlingsbeslutninger udelukkende er baseret på deres baseline kliniske træk. Hvorvidt disse undertyper virkelig er adskilte eller deler nogle grundlæggende træk, som kan forfølges for at forbedre den kliniske behandling, er i øjeblikket uklart. Derudover ligger kroniske leversygdomme, på grund af komplekse ætiologier såsom viral hepatitis, alkoholforbrug, kemikalier, parasitter eller kostfaktorer, til grund for og bidrager til leverskade, hvilket øger risikoen for HCC og CCA udvikling og progression. Som følge heraf er PLC klinisk og biologisk heterogen, hvilket har hindret biologisk vurdering og klinisk behandling.

På trods af betydelige bestræbelser på at forbedre diagnosticering og udvikling af nye behandlingsmodaliteter er forbedringen af ​​PLC-patienters overlevelse minimal. For visse patienter i tidlige eller mellemliggende sygdomsstadier er resektion og perkutan lokal ablation eller transarteriel kemoembolisering tilgængelig. Imidlertid er størstedelen af ​​patienterne til stede i fremskredne sygdomsstadier, hvor den nuværende guldstandard for behandling er sorafenib, hvilket kun giver en minimal forbedring i overlevelsestid. PLC er derfor fortsat blandt de mest vanskelige at behandle maligne sygdomme med en 5-års overlevelsesrate på mindre end 15% i USA. Det er således bydende nødvendigt, at der udvikles nye behandlingsmodaliteter for at begrænse kræftudvikling og behandle avanceret PLC.

Immunterapi (IO) er en lovende ny tilgang til PLC-behandling. Ændringer i immunsystemet, en del af de reviderede kendetegn ved kræft, er anerkendt som en central aktør i carcinogenese og kræftfremgang. Således er strategier til at inhibere eller omdirigere immunresponset på tilstedeværelsen af ​​tumorer i øjeblikket ved at blive anvendt eller udviklet. Immun-checkpoint-hæmmere har vist lovende i kliniske forsøg med flere solide tumorer. Særligt bemærkelsesværdigt er monoklonalt antistofbaseret terapi til blokering af immunhæmmende molekyler, herunder programmeret celledødsprotein-1 (PD-1), programmeret celledød 1 ligand 1 (PDL-1) og cytotoksisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA4), som blokerer anti-tumor T-celle aktivitet. Imidlertid er disse behandlingers kapacitet til at reducere forekomst og progression af PLC stadig relativt ukendt. I øjeblikket er adskillige forsøg undervejs for at undersøge virkningen af ​​immuncheckpoint-hæmmere som enkeltmidler eller i kombination med målrettet terapi på PLC-udvikling og -resultat. De første resultater fra fase I/II kliniske forsøg med PLC er lovende, men tyder på, at kun visse patienter reagerer på sådanne behandlingsregimer, mens andre ikke lider eller lider af resistens/tilbagefald. I øjeblikket er det vanskeligt at afgøre, hvilken patient der kan have gavn af immunterapi, i høj grad på grund af manglen på store omfattende undersøgelser, biobankressourcer af prøver og bioprøvesamling i kliniske forsøgsprotokoller, som afskrækker vores evne til at forstå og definere kritiske genomiske eller genetiske faktorer, der bidrager til patientrespons. Derfor planlægger vi at indsamle PLC-patientprøver og kliniske data fra dem, der gennemgår immunterapi på NIH Clinical Center og nogle få ekstramurale kliniske steder for at udvikle prædiktorer for (a) respons eller resistens over for immunterapi og (b) erhvervet resistens over for immunterapi.

Objektiv:

At etablere et bioprøvelager til genomisk, genetisk og epigenetisk analyse for at studere biologien af ​​PLC-udvikling og progression.

Berettigelse:

Patienter med histologisk/ultralyd/billeddannelse bekræftede eller mistænkelige læsioner af HCC eller CCA.

Patienter med planlagt eller en historie med mindst 1 dosis immunterapi mod HCC eller CCA.

Alder >= 18 år på datoen for studiesamtykke

Design:

Dette vil være et langsigtet multicenterstudie til omfattende undersøgelse af patienter med primær levercancer (PLC).

Deltagerne vil give klinisk information (herunder sygehistorie, kliniske tests, billeddiagnostiske undersøgelser og rapporter, kirurgiske patologirapporter, genetiske testresultater).

Vævsprøver, blod-, urin- og fækalprøver vil blive indhentet fra deltagerne i løbet af denne undersøgelse.

Bredt spektrum af videnskabelige eksperimenter, herunder genomik, metabolom, mikrobiom og immunovervågning vil blive udført.

Lokale læger vil blive forsynet med testresultater af genomisk panelevaluering (TruSight Oncology 500 (TSO-500).

Da langvarig opfølgning af personer med PLC er et væsentligt træk ved undersøgelsen, har lokale steder til hensigt at opretholde aktiv kontakt med forsøgspersoner så længe som muligt. Patienter vil blive fulgt gennem hele deres sygdomsforløb, med særlig opmærksomhed på mønstre for sygdomsfornyelse og -progression, respons på terapier og varighed af responser. Nationale dødsindeksdata kan også bruges til at få oplysninger om patientresultater.