Intensivert tuberkulosebehandling for å redusere dødeligheten hos pasienter med tuberkuløs meningitt (INTENSE-TBM)
21. juni 2026 oppdatert av: ANRS, Emerging Infectious Diseases
Intensivert tuberkulosebehandling for å redusere dødeligheten av HIV-infiserte og uinfiserte pasienter med tuberkulosemeningitt: en fase III randomisert kontrollert studie (akronym: INTENSE-TBM)
INTENSE-TBM er randomisert kontrollert, fase III, multisenter, 2 x 2 faktoriell plan overlegenhetsstudie som vurderer effektiviteten av to intervensjoner for å redusere dødelighet fra tuberkuløs meningitt (TBM) hos ungdom og voksne med eller uten HIV-infeksjon i Afrika sør for Sahara:
- Intensivert TBM-behandling med høydose rifampicin og linezolid, sammenlignet med WHOs standard TBM-behandling.
- Aspirin, sammenlignet med å ikke motta aspirin. Forsøket vil være åpent for anti-TB-behandling og placebokontrollert for aspirinbehandling.
Studieoversikt
Status
Rekruttering
Forhold
Detaljert beskrivelse
Innstillinger: Elfenbenskysten, Madagaskar, Uganda, Sør-Afrika.
Oppfølging: Deltakerne vil bli fulgt opp i 40 uker.
Prøvestørrelse: 768 pasienter (192 i hver arm).
Primæranalyse: Vi vil bruke en Cox proporsjonal hazard ratio-modell for å sammenligne intensivert TB-behandling med WHO standard TB-behandling, og aspirin med placebo, justering for de innledende stratifiseringsvariablene (prøveland, HIV-status, British Medical Research Council |BMRC] alvorlighetsgrad ). Den primære analysen vil bli utført i intensjon om å behandle populasjon.
Delstudier:
- PK-PD delstudien vil finne sted i de 4 deltakerlandene, og involvere totalt 40 deltakere.
- Multi-Omics-delstudiet vil kun finne sted i Sør-Afrika. Det vil involvere 160 deltakere her i landet.
Deltakere i hver delstudie vil signere et spesifikt informert samtykke.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Antatt)
768
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiekontakt
- Navn: Fabrice Bonnet, M.D., Ph.D.
- Telefonnummer: +33 (0)5 56 79 58 26
- E-post: fabrice.bonnet@chu-bordeaux.fr
Studer Kontakt Backup
- Navn: Xavier Anglaret, M.D., Ph.D.
- Telefonnummer: +33 (0)5 57 57 12 58
- E-post: xavier.anglaret@u-bordeaux.fr
Studiesteder
-
-
-
Abidjan, Côte d’Ivoire
- Har ikke rekruttert ennå
- Cocody University Hospital
-
Ta kontakt med:
- Horo Kigninlman, Prof
-
Abidjan, Côte d’Ivoire
- Rekruttering
- Treichville University Hospital
-
Ta kontakt med:
- Gisèle Kouakou, Prof.
-
Abidjan, Côte d’Ivoire
- Har ikke rekruttert ennå
- Yopougon University Hospital
-
Ta kontakt med:
- Thierry Odehoury-Koudou, Prof
-
-
-
-
-
Antananarivo, Madagaskar
- Rekruttering
- University Hospital Joseph Raseta Befelatanana
-
Ta kontakt med:
- Mamy Jean de Dieu Randria, Prof.
-
Fianarantsoa, Madagaskar
- Rekruttering
- University Hospital Tambohobe
-
Ta kontakt med:
- Rivonirina Andry Rakotoarivelo, Prof.
-
Toamasina, Madagaskar
- Har ikke rekruttert ennå
- Morafeno University Hospital
-
Ta kontakt med:
- Stéphane Dimby Ralandison, Prof
-
-
-
-
-
Cape Town, Sør-Afrika
- Rekruttering
- Kayelitsha District Hospital
-
Ta kontakt med:
- Graeme Meintjes, Prof.
-
Cape Town, Sør-Afrika
- Rekruttering
- Mitchells Plain Hospital
-
Ta kontakt med:
- Graeme Meintjes, Prof.
-
Cape Town, Sør-Afrika
- Rekruttering
- New Somerset Hospital
-
Ta kontakt med:
- Sean Wassermann, Dr
-
Port Elizabeth, Sør-Afrika
- Rekruttering
- Dora Nginza Hospital
-
Ta kontakt med:
- Nowshad Alam, Dr
-
Port Elizabeth, Sør-Afrika
- Rekruttering
- Livingstone and PE Central Hospitals
-
Ta kontakt med:
- John Black, Dr.
-
-
-
-
-
Mbarara, Uganda
- Rekruttering
- Mbarara Regional Reference Hospital
-
Ta kontakt med:
- Conrad Muzoora, Dr.
-
Mbarara, Uganda
- Rekruttering
- Regional Reference Hospital of Kabale
-
Ta kontakt med:
- Marion Namutebi, Dr.
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
15 år og eldre (Barn, Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder ≥ 15 år
- TBM definert som "definitiv", "sannsynlig" eller "mulig"
Signert informert samtykke
- Bestemt TBM = minst ett av følgende kriterier: syrefaste basiller sett i CSF-mikroskopi, positiv CSF M. tuberculosis-kultur eller positiv CSF M. tuberculosis kommersiell nukleinsyreamplifikasjonstest.
- Sannsynlig TBM = total modifisert Marais-score ≥12 når nevroavbildning er tilgjengelig, eller ≥10 når nevroavbildning ikke er tilgjengelig (minst 2 poeng bør komme fra CSF eller cerebrale avbildningskriterier).
- Mulig TBM = totalt modifisert Marais 6-11 når nevroimaging er tilgjengelig, eller 6-9 når nevroimaging ikke er tilgjengelig.
Ekskluderingskriterier:
- > 5 dager med TB-behandling
- Nyresvikt (eGFR<30 ml/min, CKD-EPI formel).
- Nøytrofiltall < 0,6 x 109/L.
- Hemoglobinkonsentrasjon < 8 g/dL.
- Total bilirubin > 2,6 ganger øvre normalgrense
- Blodplateantall < 50 x 109/L.
- ALT > 5 ganger øvre normalgrense.
- Klinisk bevis på leversvikt eller dekompensert cirrhose.
- For kvinner: mer enn 17 uker graviditet eller amming.
- For pasienter uten redusert bevissthetsnivå (Glasgow Coma Scale = 15): Perifer nevropati skåring grad 3 eller høyere på Brief Periferal Neuropathy Score (BPNS).
- Dokumentert M. tuberculosis-resistens mot rifampicin.
- Positiv gram-farging, bakteriekultur eller kryptokokkantigen i Cerebral Spinal Fluid.
- Bevis på aktiv blødning (hemoptyse, gastrointestinal blødning, hematuri, intrakraniell blødning).
- Manglende evne til å samle cerebral spinalvæske, bortsett fra pasienter med bekreftet tuberkulose (ved rask molekylær test eller dyrking) fra en annen biologisk prøve og kliniske og/eller CT-skanningsbevis for meningitt.
- Større operasjon innen de siste to ukene før inkludering.
- Pågående kronisk aspirinbehandling (f.eks. for kardiovaskulær risiko).
- Nåværende bruk av legemidler kontraindisert med studiemedisiner og som ikke kan stoppes på en sikker måte (se vedlegg 1: Legemidler kontraindisert med studiemedisiner).
I tilgjengelig historie fra pasienter:
- Bevis på tidligere intrakraniell blødning.
- Bevis på tidligere magesår.
- Bevis for nylig (< 3 måneder) gastrointestinal blødning.
- Kjent overfølsomhet kontraindikerer bruken av studiemedisiner.
- Bevis på porfyri.
- Bevis på hyperurikemi eller gikt.
- Enhver grunn som etter etterforskerens skjønn ville kompromittere sikkerhet og samarbeid i rettssaken.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Faktoriell oppgave
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Annen: WHO TBM-behandling + placebo
|
To placebotabletter med samme utseende av aspirin 100 mg per dag fra inkludering (D-0) til slutten av uke-8 (W-8)
2 måneder med (R-H-Z-E) + 7 måneder med (R-H)
Andre navn:
|
|
Annen: WHO TBM behandling + aspirin
|
2 måneder med (R-H-Z-E) + 7 måneder med (R-H)
Andre navn:
To tabletter aspirin 100 mg per dag fra inkludering (D-0) til slutten av uke-8 (W-8)
|
|
Annen: Intensivert TBM-behandling + placebo
|
To placebotabletter med samme utseende av aspirin 100 mg per dag fra inkludering (D-0) til slutten av uke-8 (W-8)
2 måneder med (HDR-L-H-Z-E) + 7 måneder med (R-H), med HDR=høydose rifampicin og L=linezolid
|
|
Annen: Intensivert TBM-behandling + aspirin
|
To tabletter aspirin 100 mg per dag fra inkludering (D-0) til slutten av uke-8 (W-8)
2 måneder med (HDR-L-H-Z-E) + 7 måneder med (R-H), med HDR=høydose rifampicin og L=linezolid
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Dødsrate av alle årsaker
Tidsramme: Opptil 40 uker
|
Opptil 40 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dødsrate av alle årsaker
Tidsramme: Inntil 8 uker
|
Inntil 8 uker
|
|
|
Antall dødsfall eller tap av alle årsaker til oppfølging
Tidsramme: Opptil 40 uker
|
Opptil 40 uker
|
|
|
Frekvens for ny sentral nevrologisk hendelse eller forverring av en sentral nevrologisk hendelse som eksisterer ved baseline
Tidsramme: Opptil 40 uker
|
Opptil 40 uker
|
|
|
Frekvens for uønskede hendelser i grad 3-4 (graderingstabell for DAIDS-bivirkninger)
Tidsramme: Opptil 40 uker
|
Opptil 40 uker
|
|
|
Hyppighet av alvorlige uønskede hendelser
Tidsramme: Opptil 40 uker
|
Opptil 40 uker
|
|
|
Frekvens for oppfordrede behandlingsrelaterte bivirkninger
Tidsramme: Opptil 40 uker
|
Opptil 40 uker
|
|
|
Andel pasienter med funksjonshemming
Tidsramme: 40 uker
|
40 uker
|
|
|
M. tuberculosis kultur konverteringsrate
Tidsramme: 1 uke og 4 uker
|
1 uke og 4 uker
|
|
|
Tid til kulturpositivitet
Tidsramme: Opptil 40 uker
|
Opptil 40 uker
|
|
|
Tid til første utskrivning fra sykehus
Tidsramme: Opptil 40 uker
|
Opptil 40 uker
|
|
|
Inkrementelt forhold mellom kostnadseffektivitet mellom forsøksintervensjoner
Tidsramme: Opptil 40 uker
|
Opptil 40 uker
|
|
|
Prevalens av resistens mot anti-TB legemidler blant pasienter med positiv kultur ved inkludering
Tidsramme: Opptil 40 uker
|
Opptil 40 uker
|
|
|
Undergruppe av pasienter: In vitro bakteriedrepende aktivitet av anti-TBM-behandling
Tidsramme: 1 uke og 4 uker
|
1 uke og 4 uker
|
|
|
Undergruppe av pasienter: Maksimal plasmakonsentrasjon [Cmax] av rifampicin og linezolid
Tidsramme: 1 uke og 4 uker
|
Plasma Cmax, cerebrospinalvæske [CSF] Cmax og plasma/CSF Cmax-forhold
|
1 uke og 4 uker
|
|
Undergruppe av pasienter: Minimum plasmakonsentrasjon [Cmin] av rifampicin og linezolid
Tidsramme: 1 uke og 4 uker
|
Plasma Cmin, cerebrospinalvæske [CSF] Cmin og plasma/CSF Cmin ratio
|
1 uke og 4 uker
|
|
Undergruppe av pasienter: Area Under the Curve [AUC] av rifampicin og linezolid
Tidsramme: 1 uke og 4 uker
|
Plasma AUC, cerebrospinalvæske [CSF] AUC og plasma/CSF AUC-forhold
|
1 uke og 4 uker
|
|
Undergruppe av pasienter: Tid for maksimal konsentrasjon [Tmax] av rifampicin og linezolid
Tidsramme: 1 uke og 4 uker
|
Plasma Tmax, cerebrospinalvæske [CSF] Tmax og plasma/CSF Tmax ratio
|
1 uke og 4 uker
|
|
Undergruppe av pasienter: Halveringstid (t1/2) for rifampicin og linezolid
Tidsramme: 1 uke og 4 uker
|
Plasma t1/2, cerebrospinalvæske [CSF] t1/2 og plasma/CSF t1/2-forhold
|
1 uke og 4 uker
|
|
HIV-infiserte deltakere: Hyppighet av nye AIDS-definerende sykdommer
Tidsramme: Opptil 40 uker
|
Opptil 40 uker
|
|
|
HIV-infiserte deltakere: Andel deltakere med virologisk suksess (plasma HIV-1 RNA <50 kopier/ml)
Tidsramme: 28 uker og 40 uker
|
28 uker og 40 uker
|
|
|
HIV-infiserte deltakere: CD4-tall endring fra baseline
Tidsramme: 28 uker og 40 uker
|
28 uker og 40 uker
|
|
|
HIV-infiserte deltakere, undergruppe av pasienter: Maksimal plasmakonsentrasjon [Cmax] av dolutegravir
Tidsramme: 1 uke og 4 uker
|
Plasma Cmax, cerebrospinalvæske [CSF] Cmax og plasma/CSF Cmax-forhold
|
1 uke og 4 uker
|
|
HIV-infiserte deltakere, undergruppe av pasienter: Minimum plasmakonsentrasjon [Cmin] av dolutegravir
Tidsramme: 1 uke og 4 uker
|
Plasma Cmin, cerebrospinalvæske [CSF] Cmin og plasma/CSF Cmin ratio
|
1 uke og 4 uker
|
|
HIV-infiserte deltakere, undergruppe av pasienter: Area Under the Curve [AUC] av dolutegravir
Tidsramme: 1 uke og 4 uker
|
Plasma AUC, cerebrospinalvæske [CSF] AUC og plasma /CSF AUC ratio
|
1 uke og 4 uker
|
|
HIV-infiserte deltakere, undergruppe av pasienter: Tid for maksimal konsentrasjon [Tmax] av dolutegravir
Tidsramme: 1 uke og 4 uker
|
Plasma Tmax, cerebrospinalvæske [CSF] Tmax og plasma /CSF Tmax ratio
|
1 uke og 4 uker
|
|
HIV-infiserte deltakere, undergruppe av pasienter: Halveringstid (t1/2) av dolutegravir
Tidsramme: 1 uke og 4 uker
|
Plasma t1/2, cerebrospinalvæske [CSF] t1/2 og plasma/CSF t1/2-forhold
|
1 uke og 4 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Fabrice Bonnet, M.D., Ph.D., University Hospital, Bordeaux
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Maitre T, Bonnet M, Calmy A, Raberahona M, Rakotoarivelo RA, Rakotosamimanana N, Ambrosioni J, Miro JM, Debeaudrap P, Muzoora C, Davis A, Meintjes G, Wasserman S, Wilkinson R, Eholie S, Nogbou FE, Calvo-Cortes MC, Chazallon C, Machault V, Anglaret X, Bonnet F. Intensified tuberculosis treatment to reduce the mortality of HIV-infected and uninfected patients with tuberculosis meningitis (INTENSE-TBM): study protocol for a phase III randomized controlled trial. Trials. 2022 Nov 8;23(1):928. doi: 10.1186/s13063-022-06772-1.
- Ariza-Vioque E, Ello F, Andriamamonjisoa H, Machault V, Gonzalez-Martin J, Calvo-Cortes MC, Eholie S, Tchabert GA, Ouassa T, Raberahona M, Rakotoarivelo R, Razafindrakoto H, Rahajamanana L, Wilkinson RJ, Davis A, Maxebengula M, Abrahams F, Muzoora C, Nakigozi N, Nyehangane D, Nanjebe D, Mbega H, Kaitano R, Bonnet M, Debeaudrap P, Miro JM, Anglaret X, Rakotosamimanana N, Calmy A, Bonnet F, Ambrosioni J; INTENSE-TBM Group. Capacity Building in Sub-Saharan Africa as Part of the INTENSE-TBM Project During the COVID-19 Pandemic. Infect Dis Ther. 2022 Aug;11(4):1327-1341. doi: 10.1007/s40121-022-00667-z. Epub 2022 Jun 29.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
7. februar 2021
Primær fullføring (Antatt)
23. september 2026
Studiet fullført (Antatt)
26. september 2026
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
22. oktober 2019
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
28. oktober 2019
Først lagt ut (Faktiske)
30. oktober 2019
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
24. juni 2026
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
21. juni 2026
Sist bekreftet
1. juni 2026
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Nevroinflammatoriske sykdommer
- Tuberkulose, Ekstrapulmonal
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Infeksjoner
- Gram-positive bakterielle infeksjoner
- Bakterielle infeksjoner
- Bakterielle infeksjoner og mykoser
- Infeksjoner i sentralnervesystemet
- Actinomycetales infeksjoner
- Mycobacterium infeksjoner
- Meningitt
- Meningitt, bakteriell
- Bakterielle infeksjoner i sentralnervesystemet
- Tuberkulose
- Tuberkulose, sentralnervesystemet
- Tuberkulose, meningeal
- Organiske kjemikalier
- Hydrokarboner
- Hydrokarboner, syklisk
- Hydrokarboner, aromatisk
- Fenoler
- Benzenderivater
- Salisylater
- Hydroksybenzoater
- Aspirin
Andre studie-ID-numre
- ANRS 12398 INTENSE-TBM
- EDCTP RIA2017T-2019 (Annet stipend/finansieringsnummer: EDCTP)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .