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Intensivierte Tuberkulosebehandlung zur Verringerung der Sterblichkeit von Patienten mit tuberkulöser Meningitis (INTENSE-TBM)

19. Januar 2024 aktualisiert von: ANRS, Emerging Infectious Diseases

Intensivierte Tuberkulose-Behandlung zur Reduzierung der Sterblichkeit von HIV-infizierten und nicht infizierten Patienten mit Tuberkulose-Meningitis: eine randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie (Akronym: INTENSE-TBM)

INTENSE-TBM ist eine randomisierte, kontrollierte, multizentrische Phase-III-Überlegenheitsstudie mit 2 x 2 Faktorplan zur Bewertung der Wirksamkeit von zwei Interventionen zur Verringerung der Sterblichkeit durch tuberkulöse Meningitis (TBM) bei Jugendlichen und Erwachsenen mit oder ohne HIV-Infektion in Subsahara-Afrika:

  • Intensivierte TBM-Behandlung mit hochdosiertem Rifampicin und Linezolid im Vergleich zur WHO-Standard-TBM-Behandlung.
  • Aspirin im Vergleich dazu, kein Aspirin zu erhalten. Die Studie wird für die Anti-TB-Behandlung offen und für die Aspirin-Behandlung placebokontrolliert sein.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Standorte: Côte d'Ivoire, Madagaskar, Uganda, Südafrika.

Follow-up: Die Teilnehmer werden 40 Wochen lang nachbeobachtet.

Stichprobengröße: 768 Patienten (192 in jedem Arm).

Primäre Analyse: Wir werden ein Cox-Proportional-Hazard-Ratio-Modell verwenden, um eine intensivierte TB-Behandlung mit der WHO-Standard-TB-Behandlung und Aspirin mit Placebo zu vergleichen, wobei wir die anfänglichen Stratifizierungsvariablen (Studienland, HIV-Status, Schweregrad des British Medical Research Council [BMRC]) anpassen ). Die primäre Analyse wird in der Intention-to-treat-Population durchgeführt.

Teilstudien:

  • Die Teilstudie PK-PD wird in den 4 teilnehmenden Ländern durchgeführt und umfasst insgesamt 40 Teilnehmer.
  • Die Teilstudie Multi-Omics findet nur in Südafrika statt. Es wird 160 Teilnehmer in diesem Land einbeziehen.

Die Teilnehmer an jeder Teilstudie werden eine spezifische Einverständniserklärung unterzeichnen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

768

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Elfenbeinküste
      • Abidjan, Elfenbeinküste
        • Noch keine Rekrutierung
        • Cocody University Hospital
        • Kontakt:
          • Horo Kigninlman, Prof
      • Abidjan, Elfenbeinküste
        • Rekrutierung
        • Treichville University Hospital
        • Kontakt:
          • Gisèle Kouakou, Prof.
      • Abidjan, Elfenbeinküste
        • Noch keine Rekrutierung
        • Yopougon University Hospital
        • Kontakt:
          • Thierry Odehoury-Koudou, Prof
  • Madagaskar
      • Antananarivo, Madagaskar
        • Rekrutierung
        • University Hospital Joseph Raseta Befelatanana
        • Kontakt:
          • Mamy Jean de Dieu Randria, Prof.
      • Fianarantsoa, Madagaskar
        • Rekrutierung
        • University Hospital Tambohobe
        • Kontakt:
          • Rivonirina Andry Rakotoarivelo, Prof.
      • Toamasina, Madagaskar
        • Noch keine Rekrutierung
        • Morafeno University Hospital
        • Kontakt:
          • Stéphane Dimby Ralandison, Prof
  • Südafrika
      • Cape Town, Südafrika
        • Rekrutierung
        • Kayelitsha District Hospital
        • Kontakt:
          • Graeme Meintjes, Prof.
      • Cape Town, Südafrika
        • Rekrutierung
        • Mitchells Plain Hospital
        • Kontakt:
          • Graeme Meintjes, Prof.
      • Cape Town, Südafrika
        • Rekrutierung
        • New Somerset Hospital
        • Kontakt:
          • Sean Wassermann, Dr
      • Port Elizabeth, Südafrika
        • Rekrutierung
        • Dora Nginza Hospital
        • Kontakt:
          • Nowshad Alam, Dr
      • Port Elizabeth, Südafrika
        • Rekrutierung
        • Livingstone and PE Central Hospitals
        • Kontakt:
          • John Black, Dr.
  • Uganda
      • Mbarara, Uganda
        • Rekrutierung
        • Mbarara Regional Reference Hospital
        • Kontakt:
          • Conrad Muzoora, Dr.
      • Mbarara, Uganda
        • Rekrutierung
        • Regional Reference Hospital of Kabale
        • Kontakt:
          • Marion Namutebi, Dr.

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

15 Jahre und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter ≥ 15 Jahre
  2. TBM definiert als „sicher“, „wahrscheinlich“ oder „möglich“

  3. Unterschriebene Einverständniserklärung

    • Eindeutige TBM = mindestens eines der folgenden Kriterien: säurefeste Bazillen in der CSF-Mikroskopie, positive CSF-M.-tuberculosis-Kultur oder positiver CSF-M.-tuberculosis-Nukleinsäure-Amplifikationstest.
    • Wahrscheinliches TBM = modifizierter Marais-Gesamtwert ≥ 12, wenn bildgebende Verfahren verfügbar sind, oder ≥ 10, wenn bildgebende Verfahren nicht verfügbar sind (mindestens 2 Punkte sollten aus den Kriterien der CSF oder der zerebralen Bildgebung stammen).
    • Mögliches TBM = total modifiziertes Marais 6–11, wenn Neuroimaging verfügbar ist, oder 6–9, wenn Neuroimaging nicht verfügbar ist.

Ausschlusskriterien:

  • > 5 Tage TB-Behandlung
  • Nierenversagen (eGFR < 30 ml/min, CKD-EPI-Formel).
  • Neutrophilenzahl < 0,6 x 109/l.
  • Hämoglobinkonzentration < 8 g/dL.
  • Gesamtbilirubin > 2,6-mal die Obergrenze des Normalwerts
  • Thrombozytenzahl < 50 x 109/l.
  • ALT > 5 Mal die Obergrenze des Normalwerts.
  • Klinischer Nachweis von Leberversagen oder dekompensierter Zirrhose.
  • Für Frauen: mehr als 17 Wochen Schwangerschaft oder Stillzeit.
  • Für Patienten ohne Bewusstseinseinbuße (Glasgow-Koma-Skala = 15): Periphere Neuropathie mit Grad 3 oder höher auf dem Brief Peripheral Neuropathy Score (BPNS).
  • Dokumentierte Resistenz von M. tuberculosis gegenüber Rifampicin.
  • Positive Gram-Färbung, Bakterienkultur oder Kryptokokken-Antigen in der Rückenmarksflüssigkeit.
  • Anzeichen einer aktiven Blutung (Hämoptyse, gastrointestinale Blutung, Hämaturie, intrakranielle Blutung).
  • Unfähigkeit, zerebrale Rückenmarksflüssigkeit zu sammeln, außer bei Patienten mit bestätigter Tuberkulose (durch molekularen Schnelltest oder Kultur) aus einer anderen biologischen Probe und klinischem und/oder CT-Scan-Beweis einer Meningitis.
  • Größere Operation innerhalb der letzten zwei Wochen vor der Aufnahme.
  • Laufende chronische ASS-Behandlung (z. B. wegen kardiovaskulärem Risiko).
  • Gegenwärtige Einnahme von Arzneimitteln, die mit Studienmedikamenten kontraindiziert sind und die nicht sicher beendet werden können (siehe Anhang 1: Arzneimittel, die mit Studienmedikamenten kontraindiziert sind).

  • In verfügbarer Anamnese von Patienten:

    • Nachweis einer vergangenen intrakraniellen Blutung.
    • Nachweis der Vergangenheit von Magengeschwüren.
    • Hinweise auf kürzlich aufgetretene (< 3 Monate) gastrointestinale Blutungen.
    • Bekannte Überempfindlichkeit, die die Anwendung von Studienmedikamenten kontraindiziert.
    • Nachweis einer Porphyrie.
    • Hinweise auf Hyperurikämie oder Gicht.
  • Jeder Grund, der nach Ermessen des Ermittlers die Sicherheit und Zusammenarbeit in der Studie gefährden würde.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Fakultätszuweisung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Sonstiges: WHO-TBM-Behandlung + Placebo
  • Aufnahme (D-0) bis Ende Woche 8 (W-8): Isoniazid 5 mg/kg/d + Rifampicin 10 mg/kg/d + Ethambutol 20 mg/kg/d + Pyrazinamid 30 mg/kg/d + Placebo von Aspirin
  • W-9 bis W-40: Isoniazid 5 mg/kg/d + Rifampicin 10 mg/kg/d.
Arzneimittel: Placebo von Aspirin
Zwei Placebo-Tabletten mit dem gleichen Aussehen wie Aspirin 100 mg pro Tag von der Aufnahme (D-0) bis zum Ende von Woche-8 (W-8)
Arzneimittel: WHO-TBM-Behandlung
2 Monate (R-H-Z-E) + 7 Monate (R-H)
Andere Namen:
  • Standard-WHO-Behandlung für TB-Meningitis
Sonstiges: WHO-TBM-Behandlung + Aspirin
  • Aufnahme (D-0) bis Ende Woche 8 (W-8): Isoniazid 5 mg/kg/d + Rifampicin 10 mg/kg/d + Ethambutol 20 mg/kg/d + Pyrazinamid 30 mg/kg/d + Aspirin 200 mg/d
  • W-9 bis W-40: Isoniazid 5 mg/kg/d + Rifampicin 10 mg/kg/d.
Arzneimittel: WHO-TBM-Behandlung
2 Monate (R-H-Z-E) + 7 Monate (R-H)
Andere Namen:
  • Standard-WHO-Behandlung für TB-Meningitis
Arzneimittel: Aspirin
Zwei Tabletten Aspirin 100 mg pro Tag von der Aufnahme (D-0) bis zum Ende von Woche-8 (W-8)
Sonstiges: Intensivierte TBM-Behandlung + Placebo
  • Aufnahme (D-0) bis Ende Woche 8 (W-8): hochdosiertes Rifampicin (35 mg/kg/d) + hochdosiertes Linezolid (1200 mg/d von D-0 bis Ende W-4, dann 600 mg/d von W-5 bis W-8) + Isoniazid 5 mg/kg/d + Ethambutol 20 mg/kg/d + Pyrazinamid 30 mg/kg/d + Placebo von Aspirin
  • W-9 bis W-40: Isoniazid 5 mg/kg/d + Rifampicin 10 mg/kg/d.
Arzneimittel: Placebo von Aspirin
Zwei Placebo-Tabletten mit dem gleichen Aussehen wie Aspirin 100 mg pro Tag von der Aufnahme (D-0) bis zum Ende von Woche-8 (W-8)
Arzneimittel: Intensivierte TBM-Behandlung
2 Monate (HDR-L-H-Z-E) + 7 Monate (R-H), mit HDR=hochdosiertes Rifampicin und L=Linezolid
Sonstiges: Intensivierte TBM-Behandlung + Aspirin
  • Aufnahme (D-0) bis Ende Woche 8 (W-8): hochdosiertes Rifampicin (35 mg/kg/d) + hochdosiertes Linezolid (1200 mg/d von D-0 bis Ende W-4, dann 600 mg/d von W-5 bis W-8) + Isoniazid 5 mg/kg/d + Ethambutol 20 mg/kg/d + Pyrazinamid 30 mg/kg/d + Aspirin 200 mg/d
  • W-9 bis W-40: Isoniazid 5 mg/kg/d + Rifampicin 10 mg/kg/d.
Arzneimittel: Aspirin
Zwei Tabletten Aspirin 100 mg pro Tag von der Aufnahme (D-0) bis zum Ende von Woche-8 (W-8)
Arzneimittel: Intensivierte TBM-Behandlung
2 Monate (HDR-L-H-Z-E) + 7 Monate (R-H), mit HDR=hochdosiertes Rifampicin und L=Linezolid

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Todesrate aller Ursachen
Zeitfenster: Bis zu 40 Wochen
Bis zu 40 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Todesrate aller Ursachen
Zeitfenster: Bis zu 8 Wochen
Bis zu 8 Wochen
Rate aller Todesfälle oder Verlust bis zur Nachverfolgung
Zeitfenster: Bis zu 40 Wochen
Bis zu 40 Wochen
Rate neuer zentraler neurologischer Ereignisse oder Verschlechterung eines zu Studienbeginn bestehenden zentralen neurologischen Ereignisses
Zeitfenster: Bis zu 40 Wochen
Bis zu 40 Wochen
Rate unerwünschter Ereignisse 3. bis 4. Grades (DAIDS-Einstufungstabelle für unerwünschte Ereignisse)
Zeitfenster: Bis zu 40 Wochen
Bis zu 40 Wochen
Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: Bis zu 40 Wochen
Bis zu 40 Wochen
Rate der erbetenen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse
Zeitfenster: Bis zu 40 Wochen
Bis zu 40 Wochen
Prozentsatz der Patienten mit Behinderung
Zeitfenster: 40 Wochen
40 Wochen
Konversionsrate der M. tuberculosis-Kultur
Zeitfenster: 1 Woche und 4 Wochen
1 Woche und 4 Wochen
Zeit für positive Kultur
Zeitfenster: Bis zu 40 Wochen
Bis zu 40 Wochen
Zeit bis zur ersten Entlassung aus dem Krankenhaus
Zeitfenster: Bis zu 40 Wochen
Bis zu 40 Wochen
Inkrementelles Verhältnis von Kosten-Nutzen-Verhältnis von Versuchsinterventionen
Zeitfenster: Bis zu 40 Wochen
Bis zu 40 Wochen
Prävalenz der Resistenz gegen Anti-TB-Medikamente bei Patienten mit positiver Kultur bei Aufnahme
Zeitfenster: Bis zu 40 Wochen
Bis zu 40 Wochen
Untergruppe von Patienten: Bakterizide In-vitro-Aktivität der Anti-TBM-Behandlung
Zeitfenster: 1 Woche und 4 Wochen
1 Woche und 4 Wochen
Untergruppe von Patienten: Maximale Plasmakonzentration [Cmax] von Rifampicin und Linezolid
Zeitfenster: 1 Woche und 4 Wochen
Plasma-Cmax, Cerebrospinalflüssigkeit [CSF] Cmax und Plasma/CSF-Cmax-Verhältnis
1 Woche und 4 Wochen
Untergruppe von Patienten: Minimale Plasmakonzentration [Cmin] von Rifampicin und Linezolid
Zeitfenster: 1 Woche und 4 Wochen
Plasma-Cmin, Cerebrospinalflüssigkeit [CSF] Cmin und Plasma/CSF-Cmin-Verhältnis
1 Woche und 4 Wochen
Untergruppe von Patienten: Fläche unter der Kurve [AUC] von Rifampicin und Linezolid
Zeitfenster: 1 Woche und 4 Wochen
Plasma-AUC, Zerebrospinalflüssigkeit [CSF] AUC und Plasma/CSF-AUC-Verhältnis
1 Woche und 4 Wochen
Patientengruppe: Zeit bis zur maximalen Konzentration [Tmax] von Rifampicin und Linezolid
Zeitfenster: 1 Woche und 4 Wochen
Plasma-Tmax, Zerebrospinalflüssigkeit [CSF] Tmax und Plasma/CSF-Tmax-Verhältnis
1 Woche und 4 Wochen
Untergruppe von Patienten: Halbwertszeit (t1/2) von Rifampicin und Linezolid
Zeitfenster: 1 Woche und 4 Wochen
Plasma t1/2, Zerebrospinalflüssigkeit [CSF] t1/2 und Plasma/CSF t1/2-Verhältnis
1 Woche und 4 Wochen
HIV-infizierte Teilnehmer: Rate neuer AIDS-definierender Erkrankungen
Zeitfenster: Bis zu 40 Wochen
Bis zu 40 Wochen
HIV-infizierte Teilnehmer: Anteil Teilnehmer mit virologischem Erfolg (Plasma HIV-1 RNA <50 Kopien/ml)
Zeitfenster: 28 Wochen und 40 Wochen
28 Wochen und 40 Wochen
HIV-infizierte Teilnehmer: Veränderung der CD4-Zahl gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 28 Wochen und 40 Wochen
28 Wochen und 40 Wochen
HIV-infizierte Teilnehmer, Untergruppe von Patienten: Maximale Plasmakonzentration [Cmax] von Dolutegravir
Zeitfenster: 1 Woche und 4 Wochen
Plasma-Cmax, Cerebrospinalflüssigkeit [CSF] Cmax und Plasma/CSF-Cmax-Verhältnis
1 Woche und 4 Wochen
HIV-infizierte Teilnehmer, Untergruppe von Patienten: Minimale Plasmakonzentration [Cmin] von Dolutegravir
Zeitfenster: 1 Woche und 4 Wochen
Plasma-Cmin, Cerebrospinalflüssigkeit [CSF] Cmin und Plasma/CSF-Cmin-Verhältnis
1 Woche und 4 Wochen
HIV-infizierte Teilnehmer, Untergruppe von Patienten: Fläche unter der Kurve [AUC] von Dolutegravir
Zeitfenster: 1 Woche und 4 Wochen
Plasma-AUC, Zerebrospinalflüssigkeit [CSF]-AUC und Plasma/CSF-AUC-Verhältnis
1 Woche und 4 Wochen
HIV-infizierte Teilnehmer, Untergruppe von Patienten: Zeit bis zur maximalen Konzentration [Tmax] von Dolutegravir
Zeitfenster: 1 Woche und 4 Wochen
Plasma-Tmax, Zerebrospinalflüssigkeit [CSF] Tmax und Plasma/CSF-Tmax-Verhältnis
1 Woche und 4 Wochen
HIV-infizierte Teilnehmer, Untergruppe von Patienten: Halbwertszeit (t1/2) von Dolutegravir
Zeitfenster: 1 Woche und 4 Wochen
Plasma t1/2, Zerebrospinalflüssigkeit [CSF] t1/2 und Plasma/CSF t1/2-Verhältnis
1 Woche und 4 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

ANRS, Emerging Infectious Diseases

Mitarbeiter

European and Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP)
European Union

Ermittler

  • Hauptermittler: Fabrice Bonnet, M.D., Ph.D., University Hospital, Bordeaux

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

7. Februar 2021

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. September 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

1. April 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

22. Oktober 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. Oktober 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

30. Oktober 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

22. Januar 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. Januar 2024

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ANRS 12398 INTENSE-TBM
  • EDCTP RIA2017T-2019 (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: EDCTP)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Tuberkulöse Meningitis

Klinische Studien zur Placebo von Aspirin

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