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Trattamento intensificato della tubercolosi per ridurre la mortalità dei pazienti con meningite tubercolare (INTENSE-TBM)

19 gennaio 2024 aggiornato da: ANRS, Emerging Infectious Diseases

Trattamento intensificato della tubercolosi per ridurre la mortalità dei pazienti affetti da meningite tubercolare con infezione da HIV e non: uno studio controllato randomizzato di fase III (acronimo: INTENSE-TBM)

INTENSE-TBM è uno studio di superiorità del piano fattoriale 2 x 2, randomizzato, controllato, di fase III, multicentrico, che valuta l'efficacia di due interventi per ridurre la mortalità da meningite tubercolare (TBM) in adolescenti e adulti con o senza infezione da HIV nell'Africa sub-sahariana:

  • Trattamento TBM intensificato con rifampicina e linezolid ad alte dosi, rispetto al trattamento TBM standard dell'OMS.
  • Aspirina, rispetto a non ricevere l'aspirina. Lo studio sarà in aperto per il trattamento anti-TB e controllato con placebo per il trattamento con aspirina.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Ambientazioni: Costa d'Avorio, Madagascar, Uganda, Sudafrica.

Follow-up: i partecipanti saranno seguiti per 40 settimane.

Dimensione del campione: 768 pazienti (192 per braccio).

Analisi primaria: utilizzeremo un modello di rapporto di rischio proporzionale di Cox per confrontare il trattamento intensificato della tubercolosi con il trattamento standard della tubercolosi dell'OMS e l'aspirina con il placebo, aggiustando per le variabili di stratificazione iniziali (paese dello studio, stato dell'HIV, grado di gravità del British Medical Research Council |BMRC] ). L'analisi primaria sarà condotta nell'intenzione di trattare la popolazione.

Sotto-studi:

  • Il sottostudio PK-PD si svolgerà nei 4 paesi partecipanti e coinvolgerà 40 partecipanti in totale.
  • Il sottostudio Multi-Omics si svolgerà solo in Sudafrica. Coinvolgerà 160 partecipanti in questo paese.

I partecipanti a ciascun sottostudio firmeranno uno specifico consenso informato.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

768

Fase

  • Fase 3

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Costa d'Avorio
      • Abidjan, Costa d'Avorio
        • Non ancora reclutamento
        • Cocody University Hospital
        • Contatto:
          • Horo Kigninlman, Prof
      • Abidjan, Costa d'Avorio
        • Reclutamento
        • Treichville University Hospital
        • Contatto:
          • Gisèle Kouakou, Prof.
      • Abidjan, Costa d'Avorio
        • Non ancora reclutamento
        • Yopougon University Hospital
        • Contatto:
          • Thierry Odehoury-Koudou, Prof
  • Madagascar
      • Antananarivo, Madagascar
        • Reclutamento
        • University Hospital Joseph Raseta Befelatanana
        • Contatto:
          • Mamy Jean de Dieu Randria, Prof.
      • Fianarantsoa, Madagascar
        • Reclutamento
        • University Hospital Tambohobe
        • Contatto:
          • Rivonirina Andry Rakotoarivelo, Prof.
      • Toamasina, Madagascar
        • Non ancora reclutamento
        • Morafeno University Hospital
        • Contatto:
          • Stéphane Dimby Ralandison, Prof
  • Sud Africa
      • Cape Town, Sud Africa
        • Reclutamento
        • Kayelitsha District Hospital
        • Contatto:
          • Graeme Meintjes, Prof.
      • Cape Town, Sud Africa
        • Reclutamento
        • Mitchells Plain Hospital
        • Contatto:
          • Graeme Meintjes, Prof.
      • Cape Town, Sud Africa
        • Reclutamento
        • New Somerset Hospital
        • Contatto:
          • Sean Wassermann, Dr
      • Port Elizabeth, Sud Africa
        • Reclutamento
        • Dora Nginza Hospital
        • Contatto:
          • Nowshad Alam, Dr
      • Port Elizabeth, Sud Africa
        • Reclutamento
        • Livingstone and PE Central Hospitals
        • Contatto:
          • John Black, Dr.
  • Uganda
      • Mbarara, Uganda
        • Reclutamento
        • Mbarara Regional Reference Hospital
        • Contatto:
          • Conrad Muzoora, Dr.
      • Mbarara, Uganda
        • Reclutamento
        • Regional Reference Hospital of Kabale
        • Contatto:
          • Marion Namutebi, Dr.

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

15 anni e precedenti (Bambino, Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Età ≥ 15 anni
  2. TBM definita come "definita", "probabile" o "possibile"

  3. Consenso informato firmato

    • TBM definito = almeno uno dei seguenti criteri: bacilli acido-resistenti osservati nella microscopia del liquido cerebrospinale, coltura positiva per M. tuberculosis nel liquido cerebrospinale o test di amplificazione dell'acido nucleico commerciale positivo per M. tuberculosis nel liquido cerebrospinale.
    • Probabile TBM = punteggio Marais totale modificato ≥12 quando il neuroimaging è disponibile, o ≥10 quando il neuroimaging non è disponibile (almeno 2 punti dovrebbero provenire dai criteri di imaging CSF o cerebrale).
    • Possibile TBM = Marais totale modificato 6-11 quando il neuroimaging è disponibile o 6-9 quando il neuroimaging non è disponibile.

Criteri di esclusione:

  • > 5 giorni di trattamento della tubercolosi
  • Insufficienza renale (eGFR<30 ml/min, formula CKD-EPI).
  • Conta dei neutrofili < 0,6 x 109/L.
  • Concentrazione di emoglobina < 8 g/dL.
  • Bilirubina totale > 2,6 volte il limite superiore della norma
  • Conta piastrinica < 50 x 109/L.
  • ALT > 5 volte il limite superiore del normale.
  • Evidenza clinica di insufficienza epatica o cirrosi scompensata.
  • Per le donne: più di 17 settimane di gravidanza o allattamento.
  • Per i pazienti senza riduzione del livello di coscienza (Glasgow Coma Scale = 15): neuropatia periferica con punteggio di grado 3 o superiore sul punteggio della neuropatia periferica breve (BPNS).
  • Resistenza documentata di M. tuberculosis alla rifampicina.
  • Colorazione Gram positiva, coltura batterica o antigene criptococcico nel liquido spinale cerebrale.
  • Evidenza di sanguinamento attivo (emottisi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria, sanguinamento intracranico).
  • Incapacità di raccogliere il liquido spinale cerebrale, ad eccezione dei pazienti con tubercolosi confermata (mediante test molecolare rapido o coltura) da un altro campione biologico e evidenza clinica e/o TAC di meningite.
  • Chirurgia maggiore nelle ultime due settimane prima dell'inclusione.
  • Trattamento cronico in corso con aspirina (ad es. per rischio cardiovascolare).
  • Uso corrente di farmaci controindicati con i farmaci oggetto dello studio e che non possono essere interrotti in modo sicuro (vedere Appendice 1: Farmaci controindicati con i farmaci oggetto dello studio).

  • Nell'anamnesi disponibile dei pazienti:

    • Evidenza di emorragia intracranica pregressa.
    • Evidenza di passato di ulcera peptica.
    • Evidenza di sanguinamento gastrointestinale recente (<3 mesi).
    • Ipersensibilità nota che controindica l'uso dei farmaci oggetto dello studio.
    • Evidenza di porfiria.
    • Evidenza di iperuricemia o gotta.
  • Qualsiasi motivo che, a discrezione dell'investigatore, possa compromettere la sicurezza e la cooperazione nel processo.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione fattoriale
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Altro: Trattamento TBM OMS + placebo
  • Inclusione (G-0) fino alla fine della Settimana-8 (S-8): isoniazide 5 mg/kg/die + rifampicina 10 mg/kg/die + etambutolo 20 mg/kg/die + pirazinamide 30 mg/kg/die + placebo dell'aspirina
  • Da W-9 a W-40: isoniazide 5 mg/kg/die + rifampicina 10 mg/kg/die.
Droga: Placebo di aspirina
Due compresse placebo con lo stesso aspetto dell'aspirina 100 mg al giorno dall'inclusione (D-0) alla fine della settimana 8 (W-8)
Droga: Trattamento della TBM dell'OMS
2 mesi di (R-H-Z-E) + 7 mesi di (R-H)
Altri nomi:
  • Trattamento standard dell'OMS per la meningite da tubercolosi
Altro: Trattamento TBM OMS + aspirina
  • Inclusione (G-0) fino alla fine della Settimana-8 (S-8): isoniazide 5 mg/kg/die + rifampicina 10 mg/kg/die + etambutolo 20 mg/kg/die + pirazinamide 30 mg/kg/die + aspirina 200 mg/die
  • Da W-9 a W-40: isoniazide 5 mg/kg/die + rifampicina 10 mg/kg/die.
Droga: Trattamento della TBM dell'OMS
2 mesi di (R-H-Z-E) + 7 mesi di (R-H)
Altri nomi:
  • Trattamento standard dell'OMS per la meningite da tubercolosi
Droga: Aspirina
Due compresse di aspirina 100 mg al giorno dall'inclusione (D-0) alla fine della settimana 8 (W-8)
Altro: Trattamento TBM intensificato + placebo
  • Inclusione (G-0) fino alla fine della Settimana-8 (S-8): dose elevata di rifampicina (35 mg/kg/die) + linezolid ad alta dose (1200 mg/die da G-0 alla fine della S-4, quindi 600 mg/die da W-5 a W-8) + isoniazide 5 mg/kg/die + etambutolo 20 mg/kg/die + pirazinamide 30 mg/kg/die + placebo di aspirina
  • Da W-9 a W-40: isoniazide 5 mg/kg/die + rifampicina 10 mg/kg/die.
Droga: Placebo di aspirina
Due compresse placebo con lo stesso aspetto dell'aspirina 100 mg al giorno dall'inclusione (D-0) alla fine della settimana 8 (W-8)
Droga: Trattamento TBM intensificato
2 mesi di (HDR-L-H-Z-E) + 7 mesi di (R-H), con HDR=rifampicina ad alte dosi e L=linezolid
Altro: Trattamento TBM intensificato + aspirina
  • Inclusione (G-0) fino alla fine della Settimana-8 (S-8): dose elevata di rifampicina (35 mg/kg/die) + linezolid ad alta dose (1200 mg/die da G-0 alla fine della S-4, quindi 600 mg/die da W-5 a W-8) + isoniazide 5 mg/kg/die + etambutolo 20 mg/kg/die + pirazinamide 30 mg/kg/die + aspirina 200 mg/die
  • Da W-9 a W-40: isoniazide 5 mg/kg/die + rifampicina 10 mg/kg/die.
Droga: Aspirina
Due compresse di aspirina 100 mg al giorno dall'inclusione (D-0) alla fine della settimana 8 (W-8)
Droga: Trattamento TBM intensificato
2 mesi di (HDR-L-H-Z-E) + 7 mesi di (R-H), con HDR=rifampicina ad alte dosi e L=linezolid

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Tasso di morte per tutte le cause
Lasso di tempo: Fino a 40 settimane
Fino a 40 settimane

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di morte per tutte le cause
Lasso di tempo: Fino a 8 settimane
Fino a 8 settimane
Tasso di morte o perdita per tutte le cause al follow-up
Lasso di tempo: Fino a 40 settimane
Fino a 40 settimane
Tasso di nuovo evento neurologico centrale o aggravamento di un evento neurologico centrale esistente al basale
Lasso di tempo: Fino a 40 settimane
Fino a 40 settimane
Tasso di eventi avversi di grado 3-4 (tabella di classificazione degli eventi avversi DAIDS)
Lasso di tempo: Fino a 40 settimane
Fino a 40 settimane
Tasso di eventi avversi gravi
Lasso di tempo: Fino a 40 settimane
Fino a 40 settimane
Tasso di eventi avversi correlati al trattamento sollecitati
Lasso di tempo: Fino a 40 settimane
Fino a 40 settimane
Percentuale di pazienti con disabilità
Lasso di tempo: 40 settimane
40 settimane
Tasso di conversione della coltura di M. tuberculosis
Lasso di tempo: 1 settimana e 4 settimane
1 settimana e 4 settimane
È tempo di cultura positiva
Lasso di tempo: Fino a 40 settimane
Fino a 40 settimane
Tempo alla prima dimissione dall'ospedale
Lasso di tempo: Fino a 40 settimane
Fino a 40 settimane
Rapporto incrementale costo-efficacia degli interventi di prova
Lasso di tempo: Fino a 40 settimane
Fino a 40 settimane
Prevalenza della resistenza ai farmaci antitubercolari tra i pazienti con coltura positiva all'inclusione
Lasso di tempo: Fino a 40 settimane
Fino a 40 settimane
Sottogruppo di pazienti: attività battericida in vitro del trattamento anti-TBM
Lasso di tempo: 1 settimana e 4 settimane
1 settimana e 4 settimane
Sottogruppo di pazienti: concentrazione plasmatica massima [Cmax] di rifampicina e linezolid
Lasso di tempo: 1 settimana e 4 settimane
Cmax plasmatica, Cmax del liquido cerebrospinale [CSF] e rapporto Cmax plasma/CSF
1 settimana e 4 settimane
Sottogruppo di pazienti: concentrazione plasmatica minima [Cmin] di rifampicina e linezolid
Lasso di tempo: 1 settimana e 4 settimane
Cmin plasmatica, Cmin del liquido cerebrospinale [CSF] e rapporto Cmin plasma/CSF
1 settimana e 4 settimane
Sottogruppo di pazienti: Area sotto la curva [AUC] di rifampicina e linezolid
Lasso di tempo: 1 settimana e 4 settimane
AUC plasmatica, AUC del liquido cerebrospinale [CSF] e rapporto AUC plasma/CSF
1 settimana e 4 settimane
Sottogruppo di pazienti: tempo per la massima concentrazione [Tmax] di rifampicina e linezolid
Lasso di tempo: 1 settimana e 4 settimane
Tmax plasmatico, Tmax del liquido cerebrospinale [CSF] e rapporto Tmax plasma/CSF
1 settimana e 4 settimane
Sottogruppo di pazienti: emivita (t1/2) di rifampicina e linezolid
Lasso di tempo: 1 settimana e 4 settimane
T1/2 plasmatico, t1/2 del liquido cerebrospinale [CSF] e rapporto t1/2 plasma/CSF
1 settimana e 4 settimane
Partecipanti con infezione da HIV: tasso di nuove malattie che definiscono l'AIDS
Lasso di tempo: Fino a 40 settimane
Fino a 40 settimane
Partecipanti con infezione da HIV: percentuale di partecipanti con successo virologico (HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/ml)
Lasso di tempo: 28 settimane e 40 settimane
28 settimane e 40 settimane
Partecipanti con infezione da HIV: variazione della conta dei CD4 rispetto al basale
Lasso di tempo: 28 settimane e 40 settimane
28 settimane e 40 settimane
Partecipanti con infezione da HIV, sottogruppo di pazienti: concentrazione plasmatica massima [Cmax] di dolutegravir
Lasso di tempo: 1 settimana e 4 settimane
Cmax plasmatica, Cmax del liquido cerebrospinale [CSF] e rapporto Cmax plasma/CSF
1 settimana e 4 settimane
Partecipanti con infezione da HIV, sottogruppo di pazienti: concentrazione plasmatica minima [Cmin] di dolutegravir
Lasso di tempo: 1 settimana e 4 settimane
Cmin plasmatica, Cmin del liquido cerebrospinale [CSF] e rapporto Cmin plasma/CSF
1 settimana e 4 settimane
Partecipanti con infezione da HIV, sottogruppo di pazienti: Area sotto la curva [AUC] di dolutegravir
Lasso di tempo: 1 settimana e 4 settimane
AUC plasmatica, AUC del liquido cerebrospinale [CSF] e rapporto AUC plasma/CSF
1 settimana e 4 settimane
Partecipanti con infezione da HIV, sottogruppo di pazienti: tempo per la concentrazione massima [Tmax] di dolutegravir
Lasso di tempo: 1 settimana e 4 settimane
Tmax plasmatico, Tmax del liquido cerebrospinale [CSF] e rapporto Tmax plasma/CSF
1 settimana e 4 settimane
Partecipanti con infezione da HIV, sottogruppo di pazienti: emivita (t1/2) di dolutegravir
Lasso di tempo: 1 settimana e 4 settimane
T1/2 plasmatico, t1/2 del liquido cerebrospinale [CSF] e rapporto t1/2 plasma/CSF
1 settimana e 4 settimane

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

ANRS, Emerging Infectious Diseases

Collaboratori

European and Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP)
European Union

Investigatori

  • Investigatore principale: Fabrice Bonnet, M.D., Ph.D., University Hospital, Bordeaux

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

7 febbraio 2021

Completamento primario (Stimato)

1 settembre 2025

Completamento dello studio (Stimato)

1 aprile 2026

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

22 ottobre 2019

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

28 ottobre 2019

Primo Inserito (Effettivo)

30 ottobre 2019

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

22 gennaio 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

19 gennaio 2024

Ultimo verificato

1 gennaio 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • ANRS 12398 INTENSE-TBM
  • EDCTP RIA2017T-2019 (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: EDCTP)

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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