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Tratamento intensificado da tuberculose para reduzir a mortalidade de pacientes com meningite tuberculosa (INTENSE-TBM)

19 de janeiro de 2024 atualizado por: ANRS, Emerging Infectious Diseases

Tratamento intensificado da tuberculose para reduzir a mortalidade de pacientes infectados e não infectados pelo HIV com meningite tuberculosa: um estudo controlado randomizado de fase III (sigla: INTENSE-TBM)

INTENSE-TBM é randomizado, controlado, fase III, multicêntrico, estudo de superioridade de plano fatorial 2 x 2 avaliando a eficácia de duas intervenções para reduzir a mortalidade por meningite tuberculosa (TBM) em adolescentes e adultos com ou sem infecção por HIV na África Subsaariana:

  • Tratamento intensificado de TBM com altas doses de rifampicina e linezolida, em comparação com o tratamento padrão da OMS para TBM.
  • Aspirina, em comparação com não receber aspirina. O estudo será aberto para tratamento anti-TB e controlado por placebo para tratamento com aspirina.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Cenários: Costa do Marfim, Madagascar, Uganda, África do Sul.

Acompanhamento: Os participantes serão acompanhados por 40 semanas.

Tamanho da amostra: 768 pacientes (192 em cada braço).

Análise primária: Usaremos um modelo de taxa de risco proporcional de Cox para comparar o tratamento intensificado de TB com o tratamento padrão de TB da OMS e aspirina com placebo, ajustando para as variáveis ​​de estratificação inicial (país do estudo, status de HIV, British Medical Research Council |BMRC] grau de gravidade ). A análise primária será realizada na intenção de tratar a população.

Subestudos:

  • O subestudo PK-PD será realizado nos 4 países participantes e envolverá 40 participantes no total.
  • O sub-estudo Multi-Omics será realizado apenas na África do Sul. Envolverá 160 participantes neste país.

Os participantes de cada subestudo assinarão um consentimento informado específico.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

768

Estágio

  • Fase 3

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Estude backup de contato

Locais de estudo

  • Costa do Marfim
      • Abidjan, Costa do Marfim
        • Ainda não está recrutando
        • Cocody University Hospital
        • Contato:
          • Horo Kigninlman, Prof
      • Abidjan, Costa do Marfim
        • Recrutamento
        • Treichville University Hospital
        • Contato:
          • Gisèle Kouakou, Prof.
      • Abidjan, Costa do Marfim
        • Ainda não está recrutando
        • Yopougon University Hospital
        • Contato:
          • Thierry Odehoury-Koudou, Prof
  • Madagáscar
      • Antananarivo, Madagáscar
        • Recrutamento
        • University Hospital Joseph Raseta Befelatanana
        • Contato:
          • Mamy Jean de Dieu Randria, Prof.
      • Fianarantsoa, Madagáscar
        • Recrutamento
        • University Hospital Tambohobe
        • Contato:
          • Rivonirina Andry Rakotoarivelo, Prof.
      • Toamasina, Madagáscar
        • Ainda não está recrutando
        • Morafeno University Hospital
        • Contato:
          • Stéphane Dimby Ralandison, Prof
  • Uganda
      • Mbarara, Uganda
        • Recrutamento
        • Mbarara Regional Reference Hospital
        • Contato:
          • Conrad Muzoora, Dr.
      • Mbarara, Uganda
        • Recrutamento
        • Regional Reference Hospital of Kabale
        • Contato:
          • Marion Namutebi, Dr.
  • África do Sul
      • Cape Town, África do Sul
        • Recrutamento
        • Kayelitsha District Hospital
        • Contato:
          • Graeme Meintjes, Prof.
      • Cape Town, África do Sul
        • Recrutamento
        • Mitchells Plain Hospital
        • Contato:
          • Graeme Meintjes, Prof.
      • Cape Town, África do Sul
        • Recrutamento
        • New Somerset Hospital
        • Contato:
          • Sean Wassermann, Dr
      • Port Elizabeth, África do Sul
        • Recrutamento
        • Dora Nginza Hospital
        • Contato:
          • Nowshad Alam, Dr
      • Port Elizabeth, África do Sul
        • Recrutamento
        • Livingstone and PE Central Hospitals
        • Contato:
          • John Black, Dr.

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

15 anos e mais velhos (Filho, Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Idade ≥ 15 anos
  2. TBM definido como "definitivo", "provável" ou "possível"

  3. Consentimento informado assinado

    • TBM definitiva = pelo menos um dos seguintes critérios: bacilos álcool-ácido resistentes observados na microscopia do LCR, cultura positiva para M. tuberculosis no LCR ou teste de amplificação de ácido nucleico comercial positivo para M. tuberculosis no LCR.
    • TBM provável = escore total de Marais modificado ≥12 quando a neuroimagem está disponível, ou ≥10 quando a neuroimagem não está disponível (pelo menos 2 pontos devem vir do LCR ou critérios de imagem cerebral).
    • Possível TBM = Marais modificado total 6-11 quando a neuroimagem está disponível, ou 6-9 quando a neuroimagem não está disponível.

Critério de exclusão:

  • > 5 dias de tratamento de tuberculose
  • Insuficiência renal (eGFR <30 ml/min, fórmula CKD-EPI).
  • Contagem de neutrófilos < 0,6 x 109/L.
  • Concentração de hemoglobina < 8 g/dL.
  • Bilirrubina total > 2,6 vezes o limite superior do normal
  • Contagem de plaquetas < 50 x 109/L.
  • ALT > 5 vezes o Limite Superior do Normal.
  • Evidência clínica de insuficiência hepática ou cirrose descompensada.
  • Para mulheres: mais de 17 semanas de gravidez ou amamentação.
  • Para pacientes sem rebaixamento do nível de consciência (Escala de Coma de Glasgow = 15): Neuropatia periférica com pontuação de Grau 3 ou superior no Escore Breve de Neuropatia Periférica (BPNS).
  • Resistência documentada de M. tuberculosis à rifampicina.
  • Gram-coloração positiva, cultura bacteriana ou antígeno criptocócico no líquido cefalorraquidiano.
  • Evidência de sangramento ativo (hemoptise, sangramento gastrointestinal, hematúria, sangramento intracraniano).
  • Incapacidade de coletar líquido cefalorraquidiano, exceto para pacientes com tuberculose confirmada (por teste molecular rápido ou cultura) de outra amostra biológica e evidência clínica e/ou tomografia computadorizada de meningite.
  • Cirurgia de grande porte nas últimas duas semanas antes da inclusão.
  • Tratamento crônico com aspirina (por exemplo, para risco cardiovascular).
  • Uso atual de medicamentos contraindicados com os medicamentos do estudo e que não podem ser interrompidos com segurança (consulte o Apêndice 1: Medicamentos contraindicados com os medicamentos do estudo).

  • No histórico disponível dos pacientes:

    • Evidência de sangramento intracraniano passado.
    • Evidência de passado de ulceração péptica.
    • Evidência de sangramento gastrointestinal recente (< 3 meses).
    • Hipersensibilidade conhecida contra-indicando o uso das drogas do estudo.
    • Evidência de porfiria.
    • Evidência de hiperuricemia ou gota.
  • Qualquer motivo que, a critério do investigador, comprometa a segurança e a cooperação no estudo.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição fatorial
  • Mascaramento: Quadruplicar

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Outro: Tratamento TBM da OMS + placebo
  • Inclusão (D-0) até o final da Semana 8 (S-8): isoniazida 5 mg/kg/d + rifampicina 10 mg/kg/d + etambutol 20 mg/kg/d + pirazinamida 30 mg/kg/d + placebo de aspirina
  • S-9 a S-40: isoniazida 5 mg/kg/d + rifampicina 10 mg/kg/d.
Medicamento: Placebo de aspirina
Dois comprimidos de placebo com a mesma aparência de aspirina 100 mg por dia desde a inclusão (D-0) até o final da semana 8 (S-8)
Medicamento: Tratamento de tuberculose da OMS
2 meses de (R-H-Z-E) + 7 meses de (R-H)
Outros nomes:
  • Tratamento padrão da OMS para meningite tuberculosa
Outro: Tratamento de TBM da OMS + aspirina
  • Inclusão (D-0) até o final da Semana 8 (S-8): isoniazida 5 mg/kg/d + rifampicina 10 mg/kg/d + etambutol 20 mg/kg/d + pirazinamida 30 mg/kg/d + aspirina 200 mg/dia
  • S-9 a S-40: isoniazida 5 mg/kg/d + rifampicina 10 mg/kg/d.
Medicamento: Tratamento de tuberculose da OMS
2 meses de (R-H-Z-E) + 7 meses de (R-H)
Outros nomes:
  • Tratamento padrão da OMS para meningite tuberculosa
Medicamento: Aspirina
Dois comprimidos de aspirina 100 mg por dia desde a inclusão (D-0) até o final da semana 8 (S-8)
Outro: Tratamento intensificado de TBM + placebo
  • Inclusão (D-0) até o final da semana 8 (S-8): alta dose de rifampicina (35 mg/kg/d) + alta dose de linezolida (1200 mg/d de D-0 até o final da S-4, então 600 mg/d da S-5 à S-8) + isoniazida 5 mg/kg/d + etambutol 20 mg/kg/d + pirazinamida 30 mg/kg/d + placebo de aspirina
  • S-9 a S-40: isoniazida 5 mg/kg/d + rifampicina 10 mg/kg/d.
Medicamento: Placebo de aspirina
Dois comprimidos de placebo com a mesma aparência de aspirina 100 mg por dia desde a inclusão (D-0) até o final da semana 8 (S-8)
Medicamento: Tratamento intensificado de TBM
2 meses de (HDR-L-H-Z-E) + 7 meses de (R-H), com HDR=alta dose de rifampicina e L=linezolida
Outro: Tratamento intensificado de TBM + aspirina
  • Inclusão (D-0) até o final da semana 8 (S-8): alta dose de rifampicina (35 mg/kg/d) + alta dose de linezolida (1200 mg/d de D-0 até o final da S-4, então 600 mg/d da S-5 à S-8) + isoniazida 5 mg/kg/d + etambutol 20 mg/kg/d + pirazinamida 30 mg/kg/d + aspirina 200 mg/d
  • S-9 a S-40: isoniazida 5 mg/kg/d + rifampicina 10 mg/kg/d.
Medicamento: Aspirina
Dois comprimidos de aspirina 100 mg por dia desde a inclusão (D-0) até o final da semana 8 (S-8)
Medicamento: Tratamento intensificado de TBM
2 meses de (HDR-L-H-Z-E) + 7 meses de (R-H), com HDR=alta dose de rifampicina e L=linezolida

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Prazo
Taxa de morte por todas as causas
Prazo: Até 40 semanas
Até 40 semanas

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de morte por todas as causas
Prazo: Até 8 semanas
Até 8 semanas
Taxa de morte por todas as causas ou perda de seguimento
Prazo: Até 40 semanas
Até 40 semanas
Taxa de novo evento neurológico central ou agravamento de um evento neurológico central existente no início do estudo
Prazo: Até 40 semanas
Até 40 semanas
Taxa de eventos adversos de grau 3-4 (tabela de classificação de eventos adversos DAIDS)
Prazo: Até 40 semanas
Até 40 semanas
Taxa de eventos adversos graves
Prazo: Até 40 semanas
Até 40 semanas
Taxa de eventos adversos relacionados ao tratamento solicitado
Prazo: Até 40 semanas
Até 40 semanas
Porcentagem de pacientes com deficiência
Prazo: 40 semanas
40 semanas
Taxa de conversão da cultura de M. tuberculosis
Prazo: 1 semana e 4 semanas
1 semana e 4 semanas
Hora de cultivar a positividade
Prazo: Até 40 semanas
Até 40 semanas
Tempo até a primeira alta hospitalar
Prazo: Até 40 semanas
Até 40 semanas
Razão incremental de custo-efetividade de intervenções experimentais
Prazo: Até 40 semanas
Até 40 semanas
Prevalência de resistência a drogas anti-TB entre pacientes com cultura positiva na inclusão
Prazo: Até 40 semanas
Até 40 semanas
Subconjunto de pacientes: atividade bactericida in vitro do tratamento anti-TBM
Prazo: 1 semana e 4 semanas
1 semana e 4 semanas
Subconjunto de pacientes: Concentração plasmática máxima [Cmax] de rifampicina e linezolida
Prazo: 1 semana e 4 semanas
Plasma Cmax, líquido cefalorraquidiano [CSF] Cmax e relação plasma/CSF Cmax
1 semana e 4 semanas
Subconjunto de pacientes: Concentração plasmática mínima [Cmin] de rifampicina e linezolida
Prazo: 1 semana e 4 semanas
Plasma Cmin, líquido cefalorraquidiano [LCR] Cmin e relação plasma/CSF Cmin
1 semana e 4 semanas
Subconjunto de pacientes: Área sob a curva [AUC] de rifampicina e linezolida
Prazo: 1 semana e 4 semanas
Plasma AUC, líquido cefalorraquidiano [LCR] AUC e relação plasma/CSF AUC
1 semana e 4 semanas
Subconjunto de pacientes: Tempo para concentração máxima [Tmax] de rifampicina e linezolida
Prazo: 1 semana e 4 semanas
Plasma Tmax, líquido cefalorraquidiano [CSF] Tmax e razão plasma/CSF Tmax
1 semana e 4 semanas
Subconjunto de pacientes: meia-vida (t1/2) de rifampicina e linezolida
Prazo: 1 semana e 4 semanas
Plasma t1/2, líquido cefalorraquidiano [LCR] t1/2 e relação plasma/LCR t1/2
1 semana e 4 semanas
Participantes infectados pelo HIV: Taxa de novas doenças definidoras de AIDS
Prazo: Até 40 semanas
Até 40 semanas
Participantes infectados pelo HIV: Porcentagem de participantes com sucesso virológico (plasma HIV-1 RNA <50 cópias/ml)
Prazo: 28 semanas e 40 semanas
28 semanas e 40 semanas
Participantes infectados pelo HIV: alteração na contagem de CD4 desde o início
Prazo: 28 semanas e 40 semanas
28 semanas e 40 semanas
Participantes infectados pelo HIV, subconjunto de pacientes: Concentração plasmática máxima [Cmax] de dolutegravir
Prazo: 1 semana e 4 semanas
Plasma Cmax, líquido cefalorraquidiano [CSF] Cmax e relação plasma/CSF Cmax
1 semana e 4 semanas
Participantes infectados pelo HIV, subconjunto de pacientes: Concentração Plasmática Mínima [Cmin] de dolutegravir
Prazo: 1 semana e 4 semanas
Plasma Cmin, líquido cefalorraquidiano [LCR] Cmin e relação plasma/CSF Cmin
1 semana e 4 semanas
Participantes infectados pelo HIV, subconjunto de pacientes: Área sob a curva [AUC] de dolutegravir
Prazo: 1 semana e 4 semanas
Plasma AUC, líquido cefalorraquidiano [LCR] AUC e relação plasma/CSF AUC
1 semana e 4 semanas
Participantes infectados pelo HIV, subconjunto de pacientes: Tempo para concentração máxima [Tmax] de dolutegravir
Prazo: 1 semana e 4 semanas
Plasma Tmax, líquido cefalorraquidiano [CSF] Tmax e razão plasma/CSF Tmax
1 semana e 4 semanas
Participantes infectados pelo HIV, subconjunto de pacientes: meia-vida (t1/2) de dolutegravir
Prazo: 1 semana e 4 semanas
Plasma t1/2, líquido cefalorraquidiano [LCR] t1/2 e relação plasma/LCR t1/2
1 semana e 4 semanas

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

ANRS, Emerging Infectious Diseases

Colaboradores

European and Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP)
European Union

Investigadores

  • Investigador principal: Fabrice Bonnet, M.D., Ph.D., University Hospital, Bordeaux

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

7 de fevereiro de 2021

Conclusão Primária (Estimado)

1 de setembro de 2025

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de abril de 2026

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

22 de outubro de 2019

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

28 de outubro de 2019

Primeira postagem (Real)

30 de outubro de 2019

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

22 de janeiro de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

19 de janeiro de 2024

Última verificação

1 de janeiro de 2024

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • ANRS 12398 INTENSE-TBM
  • EDCTP RIA2017T-2019 (Número de outro subsídio/financiamento: EDCTP)

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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