加强结核病治疗以降低结核性脑膜炎患者的死亡率 (INTENSE-TBM)
2024年1月19日 更新者：ANRS, Emerging Infectious Diseases
强化结核病治疗以降低感染和未感染 HIV 的结核性脑膜炎患者的死亡率：一项 III 期随机对照试验（缩写：INTENSE-TBM）
INTENSE-TBM 是一项随机对照、III 期、多中心、2 x 2 析因计划优效性试验，旨在评估两种干预措施在降低撒哈拉以南非洲感染或未感染 HIV 的青少年和成人结核性脑膜炎 (TBM) 死亡率方面的功效：
- 与 WHO 标准 TBM 治疗相比，使用高剂量利福平和利奈唑胺强化 TBM 治疗。
- 阿司匹林，与不服用阿司匹林相比。 该试验将针对抗结核治疗采用开放标签，针对阿司匹林治疗采用安慰剂对照。
研究概览
详细说明
设置：科特迪瓦、马达加斯加、乌干达、南非。
跟进：参与者将被跟进 40 周。
样本量：768 名患者（每组 192 名）。
主要分析：我们将使用 Cox 比例风险比模型比较强化结核病治疗与 WHO 标准结核病治疗，以及阿司匹林与安慰剂，调整初始分层变量（试验国家、HIV 状况、英国医学研究委员会 |BMRC] 严重程度等级). 主要分析将在意向治疗人群中进行。
子研究：
- PK-PD 子研究将在 4 个参与国家进行，共涉及 40 名参与者。
- 多组学子研究将仅在南非进行。 它将涉及该国的 160 名参与者。
每个子研究的参与者将签署特定的知情同意书。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
768
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Fabrice Bonnet, M.D., Ph.D.
- 电话号码：+33 (0)5 56 79 58 26
- 邮箱：fabrice.bonnet@chu-bordeaux.fr
研究联系人备份
- 姓名：Xavier Anglaret, M.D., Ph.D.
- 电话号码：+33 (0)5 57 57 12 58
- 邮箱：xavier.anglaret@u-bordeaux.fr
学习地点
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Mbarara、乌干达
- 招聘中
- Mbarara Regional Reference Hospital
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接触：
- Conrad Muzoora, Dr.
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Mbarara、乌干达
- 招聘中
- Regional Reference Hospital of Kabale
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接触：
- Marion Namutebi, Dr.
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Cape Town、南非
- 招聘中
- Kayelitsha District Hospital
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接触：
- Graeme Meintjes, Prof.
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Cape Town、南非
- 招聘中
- Mitchells Plain Hospital
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接触：
- Graeme Meintjes, Prof.
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Cape Town、南非
- 招聘中
- New Somerset Hospital
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接触：
- Sean Wassermann, Dr
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Port Elizabeth、南非
- 招聘中
- Dora Nginza Hospital
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接触：
- Nowshad Alam, Dr
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Port Elizabeth、南非
- 招聘中
- Livingstone and PE Central Hospitals
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接触：
- John Black, Dr.
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Abidjan、科特迪瓦
- 尚未招聘
- Cocody University Hospital
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接触：
- Horo Kigninlman, Prof
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Abidjan、科特迪瓦
- 招聘中
- Treichville University Hospital
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接触：
- Gisèle Kouakou, Prof.
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Abidjan、科特迪瓦
- 尚未招聘
- Yopougon University Hospital
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接触：
- Thierry Odehoury-Koudou, Prof
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Antananarivo、马达加斯加
- 招聘中
- University Hospital Joseph Raseta Befelatanana
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接触：
- Mamy Jean de Dieu Randria, Prof.
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Fianarantsoa、马达加斯加
- 招聘中
- University Hospital Tambohobe
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接触：
- Rivonirina Andry Rakotoarivelo, Prof.
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Toamasina、马达加斯加
- 尚未招聘
- Morafeno University Hospital
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接触：
- Stéphane Dimby Ralandison, Prof
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
15年 及以上 (孩子、成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 年龄 ≥ 15 岁
- TBM 定义为“确定”、“可能”或“可能”
签署知情同意书
- 确定的 TBM = 至少满足以下标准之一：CSF 显微镜下可见抗酸杆菌、CSF 结核分枝杆菌培养阳性或 CSF 结核分枝杆菌商业核酸扩增试验阳性。
- 可能的 TBM = 总改良 Marais 评分≥12，当神经影像学可用时，或≥10，当神经影像学不可用时（至少 2 分应来自 CSF 或脑成像标准）。
- 可能的 TBM = 当神经成像可用时，总修改后的 Marais 6-11，或当神经成像不可用时为 6-9。
排除标准：
- > 5 天的结核病治疗
- 肾功能衰竭（eGFR <30 ml/min，CKD-EPI 公式）。
- 中性粒细胞计数 < 0.6 x 109/L。
- 血红蛋白浓度 < 8 g/dL。
- 总胆红素 > 正常上限的 2.6 倍
- 血小板计数 < 50 x 109/L。
- ALT > 正常上限的 5 倍。
- 肝功能衰竭或失代偿性肝硬化的临床证据。
- 对于女性：怀孕或哺乳超过 17 周。
- 对于意识水平没有降低的患者（格拉斯哥昏迷量表 = 15）：周围神经病变评分在简明周围神经病变评分 (BPNS) 上为 3 级或以上。
- 记录了结核分枝杆菌对利福平的耐药性。
- 脑脊液革兰氏染色、细菌培养或隐球菌抗原阳性。
- 活动性出血的证据（咯血、消化道出血、血尿、颅内出血）。
- 无法收集脑脊髓液，除了确诊为结核病（通过快速分子检测或培养）的患者之外，其他生物样本和脑膜炎的临床和/或 CT 扫描证据除外。
- 入组前最后两周内进行过大手术。
- 正在进行的长期阿司匹林治疗（例如心血管风险）。
- 当前使用与研究药物禁忌的药物并且不能安全停止（参见附录 1：与研究药物禁忌的药物）。
在患者的可用病史中：
- 过去颅内出血的证据。
- 过去消化性溃疡的证据。
- 最近（< 3 个月）胃肠道出血的证据。
- 已知的超敏反应禁忌使用研究药物。
- 卟啉症的证据。
- 高尿酸血症或痛风的证据。
- 研究者认为会损害试验安全与合作的任何理由。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：阶乘赋值
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：世界卫生组织 TBM 治疗 + 安慰剂
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从纳入 (D-0) 到第 8 周 (W-8) 结束，每天服用两片与阿司匹林 100 mg 外观相同的安慰剂药片
2 个月 (R-H-Z-E) + 7 个月 (R-H)
其他名称：
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其他：WHO TBM治疗+阿司匹林
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2 个月 (R-H-Z-E) + 7 个月 (R-H)
其他名称：
从入组 (D-0) 到第 8 周结束 (W-8) 每天两片阿司匹林 100 mg
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其他：强化 TBM 治疗 + 安慰剂
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从纳入 (D-0) 到第 8 周 (W-8) 结束，每天服用两片与阿司匹林 100 mg 外观相同的安慰剂药片
2 个月 (HDR-L-H-Z-E) + 7 个月 (R-H)，HDR=高剂量利福平，L=利奈唑胺
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其他：强化 TBM 治疗 + 阿司匹林
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从入组 (D-0) 到第 8 周结束 (W-8) 每天两片阿司匹林 100 mg
2 个月 (HDR-L-H-Z-E) + 7 个月 (R-H)，HDR=高剂量利福平，L=利奈唑胺
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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全因死亡率
大体时间：长达 40 周
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长达 40 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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全因死亡率
大体时间：长达 8 周
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长达 8 周
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全因死亡率或失访率
大体时间：长达 40 周
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长达 40 周
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新的中枢神经系统事件发生率或基线时存在的中枢神经系统事件的恶化
大体时间：长达 40 周
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长达 40 周
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3-4级不良事件发生率（DAIDS不良事件分级表）
大体时间：长达 40 周
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长达 40 周
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严重不良事件发生率
大体时间：长达 40 周
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长达 40 周
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请求治疗相关的不良事件发生率
大体时间：长达 40 周
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长达 40 周
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残疾患者的百分比
大体时间：40周
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40周
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结核分枝杆菌培养转化率
大体时间：1周和4周
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1周和4周
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培养积极性的时间
大体时间：长达 40 周
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长达 40 周
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首次出院时间
大体时间：长达 40 周
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长达 40 周
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试验干预的成本效益增量比
大体时间：长达 40 周
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长达 40 周
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纳入时培养阳性患者抗结核药物耐药性的流行
大体时间：长达 40 周
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长达 40 周
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患者亚群：抗 TBM 治疗的体外杀菌活性
大体时间：1周和4周
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1周和4周
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患者子集：利福平和利奈唑胺的最大血浆浓度 [Cmax]
大体时间：1周和4周
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血浆 Cmax、脑脊液 [CSF] Cmax 和血浆/CSF Cmax 比率
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1周和4周
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患者子集：利福平和利奈唑胺的最低血浆浓度 [Cmin]
大体时间：1周和4周
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血浆 Cmin、脑脊液 [CSF] Cmin 和血浆/CSF Cmin 比率
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1周和4周
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患者子集：利福平和利奈唑胺的曲线下面积 [AUC]
大体时间：1周和4周
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血浆 AUC、脑脊液 [CSF] AUC 和血浆/CSF AUC 比率
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1周和4周
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患者亚组：利福平和利奈唑胺达到最大浓度 [Tmax] 的时间
大体时间：1周和4周
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血浆 Tmax、脑脊液 [CSF] Tmax 和血浆/CSF Tmax 比率
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1周和4周
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患者子集：利福平和利奈唑胺的半衰期 (t1/2)
大体时间：1周和4周
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血浆 t1/2、脑脊液 [CSF] t1/2 和血浆/CSF t1/2 比率
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1周和4周
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HIV 感染者：新的 AIDS 定义疾病的发生率
大体时间：长达 40 周
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长达 40 周
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感染艾滋病毒的参与者：病毒学成功的参与者百分比（血浆 HIV-1 RNA <50 拷贝/毫升）
大体时间：28周和40周
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28周和40周
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感染 HIV 的参与者：CD4 计数相对于基线的变化
大体时间：28周和40周
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28周和40周
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感染 HIV 的参与者，部分患者：多替拉韦的最大血浆浓度 [Cmax]
大体时间：1周和4周
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血浆 Cmax、脑脊液 [CSF] Cmax 和血浆/CSF Cmax 比率
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1周和4周
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HIV 感染者，部分患者：多替拉韦的最低血浆浓度 [Cmin]
大体时间：1周和4周
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血浆 Cmin、脑脊液 [CSF] Cmin 和血浆/CSF Cmin 比率
|
1周和4周
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|
感染 HIV 的参与者，部分患者：多替拉韦的曲线下面积 [AUC]
大体时间：1周和4周
|
血浆 AUC、脑脊液 [CSF] AUC 和血浆/CSF AUC 比率
|
1周和4周
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感染 HIV 的参与者，部分患者：多替拉韦达到最大浓度 [Tmax] 的时间
大体时间：1周和4周
|
血浆 Tmax、脑脊液 [CSF] Tmax 和血浆/CSF Tmax 比率
|
1周和4周
|
|
HIV 感染者，部分患者：多替拉韦的半衰期 (t1/2)
大体时间：1周和4周
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血浆 t1/2、脑脊液 [CSF] t1/2 和血浆/CSF t1/2 比率
|
1周和4周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Fabrice Bonnet, M.D., Ph.D.、University Hospital, Bordeaux
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2021年2月7日
初级完成 (估计的)
2025年9月1日
研究完成 (估计的)
2026年4月1日
研究注册日期
首次提交
2019年10月22日
首先提交符合 QC 标准的
2019年10月28日
首次发布 (实际的)
2019年10月30日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年1月22日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年1月19日
最后验证
2024年1月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- ANRS 12398 INTENSE-TBM
- EDCTP RIA2017T-2019 (其他赠款/资助编号：EDCTP)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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阿司匹林安慰剂的临床试验
-
City of Hope Medical CenterNational Cancer Institute (NCI)主动，不招人造血和淋巴细胞肿瘤 | 骨髓纤维化 | 慢性淋巴细胞白血病 | 缓解期成人急性髓性白血病 | 骨髓增生异常综合症 | 缓解期成人急性淋巴细胞白血病 | 骨髓增殖性肿瘤 | 慢性期慢性粒细胞白血病，BCR-ABL1 阳性 | 成人淋巴母细胞淋巴瘤 | 加速期慢性粒细胞白血病，BCR-ABL1 阳性 | HLA-A*0201 阳性细胞存在 | 巨细胞病毒感染 | 成人霍奇金淋巴瘤 | 成人非霍奇金淋巴瘤美国
-
University of Stellenbosch完全的
-
Compedica IncProfessional Education and Research Institute招聘中
-
Bionano GenomicsColumbia University; University of Iowa; Medical College of Wisconsin; Augusta University; University... 和其他合作者招聘中
-
The University of Texas Health Science Center,...Children's Hospital of Philadelphia; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney...完全的