Интенсивное лечение туберкулеза для снижения смертности больных туберкулезным менингитом (INTENSE-TBM)
21 июня 2026 г. обновлено: ANRS, Emerging Infectious Diseases
Интенсивное лечение туберкулеза для снижения смертности ВИЧ-инфицированных и неинфицированных пациентов с туберкулезным менингитом: рандомизированное контролируемое исследование фазы III (сокращение: INTENSE-TBM)
INTENSE-TBM — это рандомизированное контролируемое исследование III фазы, многоцентровое, 2 x 2 факторного плана, оценивающее эффективность двух вмешательств по снижению смертности от туберкулезного менингита (ТБМ) среди подростков и взрослых с ВИЧ-инфекцией или без нее в странах Африки к югу от Сахары:
- Интенсивное лечение ТБМ высокими дозами рифампицина и линезолида по сравнению со стандартным лечением ТБМ ВОЗ.
- Аспирин по сравнению с отсутствием приема аспирина. Исследование будет открытым для лечения туберкулеза и плацебо-контролируемым для лечения аспирином.
Обзор исследования
Статус
Рекрутинг
Условия
Подробное описание
Места действия: Кот-д'Ивуар, Мадагаскар, Уганда, Южная Африка.
Последующее наблюдение: участники будут наблюдаться в течение 40 недель.
Размер выборки: 768 пациентов (по 192 в каждой группе).
Первичный анализ: мы будем использовать модель пропорционального отношения рисков Кокса, чтобы сравнить интенсивную противотуберкулезную терапию со стандартной противотуберкулезной терапией ВОЗ и аспирин с плацебо, с поправкой на исходные переменные стратификации (страна исследования, ВИЧ-статус, степень тяжести Британского совета медицинских исследований |BMRC]. ). Первичный анализ будет проводиться в целях лечения населения.
Дополнительные исследования:
- Подисследование PK-PD будет проходить в 4 странах-участницах, в нем примут участие в общей сложности 40 человек.
- Дополнительное исследование Multi-Omics будет проводиться только в Южной Африке. В нем примут участие 160 участников из этой страны.
Участники каждого дополнительного исследования подписывают специальное информированное согласие.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Оцененный)
768
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Контакты исследования
- Имя: Fabrice Bonnet, M.D., Ph.D.
- Номер телефона: +33 (0)5 56 79 58 26
- Электронная почта: fabrice.bonnet@chu-bordeaux.fr
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Xavier Anglaret, M.D., Ph.D.
- Номер телефона: +33 (0)5 57 57 12 58
- Электронная почта: xavier.anglaret@u-bordeaux.fr
Места учебы
-
-
-
Abidjan, Берег Слоновой Кости
- Еще не набирают
- Cocody University Hospital
-
Контакт:
- Horo Kigninlman, Prof
-
Abidjan, Берег Слоновой Кости
- Рекрутинг
- Treichville University Hospital
-
Контакт:
- Gisèle Kouakou, Prof.
-
Abidjan, Берег Слоновой Кости
- Еще не набирают
- Yopougon University Hospital
-
Контакт:
- Thierry Odehoury-Koudou, Prof
-
-
-
-
-
Antananarivo, Мадагаскар
- Рекрутинг
- University Hospital Joseph Raseta Befelatanana
-
Контакт:
- Mamy Jean de Dieu Randria, Prof.
-
Fianarantsoa, Мадагаскар
- Рекрутинг
- University Hospital Tambohobe
-
Контакт:
- Rivonirina Andry Rakotoarivelo, Prof.
-
Toamasina, Мадагаскар
- Еще не набирают
- Morafeno University Hospital
-
Контакт:
- Stéphane Dimby Ralandison, Prof
-
-
-
-
-
Mbarara, Уганда
- Рекрутинг
- Mbarara Regional Reference Hospital
-
Контакт:
- Conrad Muzoora, Dr.
-
Mbarara, Уганда
- Рекрутинг
- Regional Reference Hospital of Kabale
-
Контакт:
- Marion Namutebi, Dr.
-
-
-
-
-
Cape Town, Южная Африка
- Рекрутинг
- Kayelitsha District Hospital
-
Контакт:
- Graeme Meintjes, Prof.
-
Cape Town, Южная Африка
- Рекрутинг
- Mitchells Plain Hospital
-
Контакт:
- Graeme Meintjes, Prof.
-
Cape Town, Южная Африка
- Рекрутинг
- New Somerset Hospital
-
Контакт:
- Sean Wassermann, Dr
-
Port Elizabeth, Южная Африка
- Рекрутинг
- Dora Nginza Hospital
-
Контакт:
- Nowshad Alam, Dr
-
Port Elizabeth, Южная Африка
- Рекрутинг
- Livingstone and PE Central Hospitals
-
Контакт:
- John Black, Dr.
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
15 лет и старше (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Критерии включения:
- Возраст ≥ 15 лет
- TBM определяется как «определенный», «вероятный» или «возможный».
Подписанное информированное согласие
- Определенный ТБМ = по крайней мере один из следующих критериев: кислотоустойчивые бациллы, обнаруженные при микроскопии СМЖ, положительный результат посева M.tuberculosis CSF или положительный тест амплификации коммерческой нуклеиновой кислоты M.tuberculosis CSF.
- Вероятная ТБМ = общая модифицированная оценка Марэ ≥12, когда нейровизуализация доступна, или ≥10, когда нейровизуализация недоступна (по крайней мере, 2 балла должны быть получены по критериям ЦСЖ или церебральной визуализации).
- Возможный TBM = тотальный модифицированный Marais 6-11, когда доступна нейровизуализация, или 6-9, когда нейровизуализация недоступна.
Критерий исключения:
- > 5 дней лечения туберкулеза
- Почечная недостаточность (рСКФ<30 мл/мин, формула CKD-EPI).
- Количество нейтрофилов <0,6 x 109/л.
- Концентрация гемоглобина < 8 г/дл.
- Общий билирубин > 2,6 раза выше верхней границы нормы
- Количество тромбоцитов < 50 x 109/л.
- ALT > 5 раз выше верхней границы нормы.
- Клинические признаки печеночной недостаточности или декомпенсированного цирроза печени.
- Для женщин: беременность более 17 недель или кормление грудью.
- Для пациентов без снижения уровня сознания (шкала комы Глазго = 15): периферическая невропатия 3 степени или выше по краткой шкале периферической нейропатии (BPNS).
- Документально подтверждена устойчивость M.tuberculosis к рифампицину.
- Положительная окраска по Граму, бактериальная культура или криптококковый антиген в спинномозговой жидкости.
- Признаки активного кровотечения (кровохарканье, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия, внутричерепное кровотечение).
- Невозможность собрать спинномозговую жидкость, за исключением пациентов с подтвержденным туберкулезом (путем быстрого молекулярного теста или посева) из другого биологического образца и клиническими и/или КТ-признаками менингита.
- Серьезная операция в течение последних двух недель до включения.
- Постоянное лечение аспирином (например, при сердечно-сосудистом риске).
- Текущее использование препаратов, противопоказанных исследуемым препаратам, которые нельзя безопасно прекратить (см. Приложение 1: Препараты, противопоказанные исследуемым препаратам).
В доступном анамнезе от пациентов:
- Признаки перенесенного внутричерепного кровотечения.
- Доказательства перенесенной пептической язвы.
- Признаки недавнего (< 3 месяцев) желудочно-кишечного кровотечения.
- Известная гиперчувствительность, противопоказывающая использование исследуемых препаратов.
- Признаки порфирии.
- Признаки гиперурикемии или подагры.
- Любая причина, которая, по усмотрению исследователя, может поставить под угрозу безопасность и сотрудничество в ходе судебного разбирательства.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Факторное присвоение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Другой: Лечение ТБМ ВОЗ + плацебо
|
Две таблетки плацебо с одинаковым внешним видом аспирина по 100 мг в день с момента включения (D-0) до конца 8-й недели (W-8)
2 месяца (R-H-Z-E) + 7 месяцев (R-H)
Другие имена:
|
|
Другой: Лечение ТБМ ВОЗ + аспирин
|
2 месяца (R-H-Z-E) + 7 месяцев (R-H)
Другие имена:
Две таблетки аспирина 100 мг в день с момента включения (D-0) до конца 8-й недели (W-8)
|
|
Другой: Интенсивное лечение ТБМ + плацебо
|
Две таблетки плацебо с одинаковым внешним видом аспирина по 100 мг в день с момента включения (D-0) до конца 8-й недели (W-8)
2 месяца (HDR-L-H-Z-E) + 7 месяцев (R-H), где HDR = высокие дозы рифампицина и L = линезолид
|
|
Другой: Интенсивное лечение ТБМ + аспирин
|
Две таблетки аспирина 100 мг в день с момента включения (D-0) до конца 8-й недели (W-8)
2 месяца (HDR-L-H-Z-E) + 7 месяцев (R-H), где HDR = высокие дозы рифампицина и L = линезолид
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Уровень смертности от всех причин
Временное ограничение: До 40 недель
|
До 40 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Уровень смертности от всех причин
Временное ограничение: До 8 недель
|
До 8 недель
|
|
|
Частота смерти от всех причин или потери для последующего наблюдения
Временное ограничение: До 40 недель
|
До 40 недель
|
|
|
Частота новых центральных неврологических событий или ухудшение центрального неврологического события, существовавшего на исходном уровне
Временное ограничение: До 40 недель
|
До 40 недель
|
|
|
Частота нежелательных явлений 3-4 степени (таблица классификации нежелательных явлений DAIDS)
Временное ограничение: До 40 недель
|
До 40 недель
|
|
|
Частота серьезных нежелательных явлений
Временное ограничение: До 40 недель
|
До 40 недель
|
|
|
Частота нежелательных явлений, связанных с лечением
Временное ограничение: До 40 недель
|
До 40 недель
|
|
|
Процент пациентов с инвалидностью
Временное ограничение: 40 недель
|
40 недель
|
|
|
Коэффициент конверсии культуры M.tuberculosis
Временное ограничение: 1 неделя и 4 недели
|
1 неделя и 4 недели
|
|
|
Время культурного позитива
Временное ограничение: До 40 недель
|
До 40 недель
|
|
|
Время до первой выписки из стационара
Временное ограничение: До 40 недель
|
До 40 недель
|
|
|
Коэффициент прироста затрат-эффективности пробных вмешательств
Временное ограничение: До 40 недель
|
До 40 недель
|
|
|
Распространенность устойчивости к противотуберкулезным препаратам среди пациентов с положительной культурой при включении
Временное ограничение: До 40 недель
|
До 40 недель
|
|
|
Подгруппа пациентов: бактерицидная активность противотуберкулезного лечения in vitro
Временное ограничение: 1 неделя и 4 недели
|
1 неделя и 4 недели
|
|
|
Подгруппа пациентов: максимальная концентрация в плазме [Cmax] рифампицина и линезолида
Временное ограничение: 1 неделя и 4 недели
|
Cmax в плазме, Cmax в спинномозговой жидкости [ЦСЖ] и отношение Cmax в плазме/ЦСЖ
|
1 неделя и 4 недели
|
|
Подгруппа пациентов: минимальная концентрация в плазме [Cmin] рифампицина и линезолида
Временное ограничение: 1 неделя и 4 недели
|
Cmin в плазме, Cmin в спинномозговой жидкости [ЦСЖ] и отношение Cmin в плазме/ЦСЖ
|
1 неделя и 4 недели
|
|
Подгруппа пациентов: площадь под кривой [AUC] рифампицина и линезолида
Временное ограничение: 1 неделя и 4 недели
|
Плазменная AUC, AUC цереброспинальной жидкости [ЦСЖ] и соотношение плазма/ЦСЖ AUC
|
1 неделя и 4 недели
|
|
Подгруппа пациентов: время достижения максимальной концентрации [Tmax] рифампицина и линезолида
Временное ограничение: 1 неделя и 4 недели
|
Tmax в плазме, Tmax в спинномозговой жидкости [ЦСЖ] и отношение Tmax в плазме/ЦСЖ
|
1 неделя и 4 недели
|
|
Подгруппа пациентов: Период полувыведения (t1/2) рифампицина и линезолида
Временное ограничение: 1 неделя и 4 недели
|
Плазма t1/2, спинномозговая жидкость [ЦСЖ] t1/2 и соотношение плазма/ЦСЖ t1/2
|
1 неделя и 4 недели
|
|
ВИЧ-инфицированные участники: частота новых СПИД-индикаторных заболеваний
Временное ограничение: До 40 недель
|
До 40 недель
|
|
|
ВИЧ-инфицированные участники: процент участников с вирусологическим успехом (РНК ВИЧ-1 в плазме <50 копий/мл)
Временное ограничение: 28 недель и 40 недель
|
28 недель и 40 недель
|
|
|
ВИЧ-инфицированные участники: изменение количества CD4 по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: 28 недель и 40 недель
|
28 недель и 40 недель
|
|
|
ВИЧ-инфицированные участники, подгруппа пациентов: максимальная концентрация в плазме [Cmax] долутегравира
Временное ограничение: 1 неделя и 4 недели
|
Cmax в плазме, Cmax в спинномозговой жидкости [ЦСЖ] и отношение Cmax в плазме/ЦСЖ
|
1 неделя и 4 недели
|
|
ВИЧ-инфицированные участники, подгруппа пациентов: минимальная концентрация в плазме [Cmin] долутегравира
Временное ограничение: 1 неделя и 4 недели
|
Cmin в плазме, Cmin в спинномозговой жидкости [ЦСЖ] и отношение Cmin в плазме/ЦСЖ
|
1 неделя и 4 недели
|
|
ВИЧ-инфицированные участники, подгруппа пациентов: площадь под кривой [AUC] долутегравира
Временное ограничение: 1 неделя и 4 недели
|
AUC плазмы, AUC спинномозговой жидкости [ЦСЖ] и отношение AUC плазмы/ЦСЖ
|
1 неделя и 4 недели
|
|
ВИЧ-инфицированные участники, подгруппа пациентов: время достижения максимальной концентрации [Tmax] долутегравира
Временное ограничение: 1 неделя и 4 недели
|
Tmax в плазме, Tmax в спинномозговой жидкости [ЦСЖ] и отношение Tmax в плазме/ЦСЖ
|
1 неделя и 4 недели
|
|
ВИЧ-инфицированные участники, подгруппа пациентов: период полувыведения (t1/2) долутегравира
Временное ограничение: 1 неделя и 4 недели
|
Плазма t1/2, спинномозговая жидкость [ЦСЖ] t1/2 и соотношение плазма/ЦСЖ t1/2
|
1 неделя и 4 недели
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Следователи
- Главный следователь: Fabrice Bonnet, M.D., Ph.D., University Hospital, Bordeaux
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Maitre T, Bonnet M, Calmy A, Raberahona M, Rakotoarivelo RA, Rakotosamimanana N, Ambrosioni J, Miro JM, Debeaudrap P, Muzoora C, Davis A, Meintjes G, Wasserman S, Wilkinson R, Eholie S, Nogbou FE, Calvo-Cortes MC, Chazallon C, Machault V, Anglaret X, Bonnet F. Intensified tuberculosis treatment to reduce the mortality of HIV-infected and uninfected patients with tuberculosis meningitis (INTENSE-TBM): study protocol for a phase III randomized controlled trial. Trials. 2022 Nov 8;23(1):928. doi: 10.1186/s13063-022-06772-1.
- Ariza-Vioque E, Ello F, Andriamamonjisoa H, Machault V, Gonzalez-Martin J, Calvo-Cortes MC, Eholie S, Tchabert GA, Ouassa T, Raberahona M, Rakotoarivelo R, Razafindrakoto H, Rahajamanana L, Wilkinson RJ, Davis A, Maxebengula M, Abrahams F, Muzoora C, Nakigozi N, Nyehangane D, Nanjebe D, Mbega H, Kaitano R, Bonnet M, Debeaudrap P, Miro JM, Anglaret X, Rakotosamimanana N, Calmy A, Bonnet F, Ambrosioni J; INTENSE-TBM Group. Capacity Building in Sub-Saharan Africa as Part of the INTENSE-TBM Project During the COVID-19 Pandemic. Infect Dis Ther. 2022 Aug;11(4):1327-1341. doi: 10.1007/s40121-022-00667-z. Epub 2022 Jun 29.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
7 февраля 2021 г.
Первичное завершение (Оцененный)
23 сентября 2026 г.
Завершение исследования (Оцененный)
26 сентября 2026 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
22 октября 2019 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
28 октября 2019 г.
Первый опубликованный (Действительный)
30 октября 2019 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
24 июня 2026 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
21 июня 2026 г.
Последняя проверка
1 июня 2026 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Нейровоспалительные заболевания
- Туберкулез, внелегочный
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Инфекции
- Грамположительные бактериальные инфекции
- Бактериальные инфекции
- Бактериальные инфекции и микозы
- Инфекции центральной нервной системы
- Актиномицетовые инфекции
- Микобактериальные инфекции
- Менингит
- Менингит, Бактериальный
- Бактериальные инфекции центральной нервной системы
- Туберкулез
- Туберкулез, Центральная нервная система
- Туберкулез Менингеальный
- Органические химические вещества
- Углеводороды
- Углеводороды, циклические
- Углеводороды, ароматные
- Фенолы
- Бензольные производные
- Салицилаты
- Гидроксибензоаты
- Аспирин
Другие идентификационные номера исследования
- ANRS 12398 INTENSE-TBM
- EDCTP RIA2017T-2019 (Другой номер гранта/финансирования: EDCTP)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .