Theta Burst-stimulering som et verktøy for å redusere drikking hos behandlingssøkende alkoholbrukere

Alkoholbruksforstyrrelse (AUD) er utbredt, ødeleggende og vanskelig å behandle. De fleste terapeutiske tilnærminger til dags dato har basert seg på farmasøytisk modulering eller og/eller psykoterapi. Med økende kunnskap om nevrale kretsløp som bidrar til tilbakefall i AUD, er det en voksende interesse for å utvikle et nytt, nevrale kretsspesifikt terapeutisk verktøy for å forbedre behandlingsresultatene for AUD. Det langsiktige målet til dette tverrfaglige forskerteamet er å utvikle en evidensbasert behandlingsprotokoll for hjernestimulering som vil forbedre AUD-behandlingsresultatene. Teorien om konkurrerende nevrobehavioral beslutningssystemer (CNDS) antyder at valg ved avhengighet skyldes en regulatorisk ubalanse mellom to beslutningssystemer (impulsiv og utøvende). Disse atferdssystemene er funksjonelt koblet til to diskrete frontal-striatale kretser som regulerer limbisk og utøvende kontroll. Modulering av disse konkurrerende nevrale kretsene (f.eks. enten å dempe det limbiske/impulsive systemet eller å forsterke det utøvende kontrollsystemet) kan gjøre alkoholbrukere mindre sårbare for tilbakefall. Disse to frontal-striatale nevrale kretsene - den limbiske sløyfen (ventromedial prefrontal cortex (VMPFC)-ventral striatum), og den eksekutive kontrollsløyfen (dorsolateral PFC (DLPFC)-dorsal striatum) kan stimuleres differensielt av theta burst stimulation (TBS), en mønstret form for transkraniell magnetisk stimulering.

I løpet av de siste 7 årene, gjennom stillaset til et nasjonalt institutt for alkoholmisbruk og alkoholisme (NIAAA) P50-senter og et sterkt hjernestimuleringsforskningsprogram, har denne tverrfaglige gruppen av klinikere og nevrovitenskapsmenn vist) at det er mulig å differensielt aktivere disse kretsene gjennom TMS/blod-oksygen-nivå-avhengig (BOLD) bildediagnostikk TBS til VMPFC reduserer orbitofrontal cortex og ventral striatal/accumbens BOLD signal hos tunge alkoholbrukere TBS reduserer også alkohol cue-reaktivitet i denne populasjonen og hos AUD-pasienter som for tiden er registrert i intensiv poliklinisk behandling , 10 dager med TBS til VMPFC er gjennomførbart, godt tolerert, øker 1 og 2 måneders retensjonsrater, og demper limbisk hjernereaktivitet til alkoholsignaler etter 1 måned. Mens disse studiene gir et sterkt grunnlag for å forfølge en større multisite-studie av TBS, antyder CNDS-teorien og andre alkohol-TMS-studier at DLPLC også kan være et fruktbart behandlingsmål. I en sham-kontrollert pilotstudie sammenlignet studieteamet nylig effekten av VMPFC TBS med DLPFC TBS, og til studieteamets overraskelse demonstrerte at en enkelt økt med DLPFC TBS hadde en større effekt på hjernens respons på alkoholsignaler enn VMPFC TBS . For å løse dette gapet i forståelse, foreslår etterforskeren en randomisert, dobbeltblind, sham-kontrollert klinisk studie for å evaluere den relative effekten av disse to strategiene som nye verktøy for å forbedre AUD-behandlingsresultater (f. prosent dager avholdende opptil 4 måneder etter TMS-behandlingsstart). Disse resultatene vil bli målt med urinetylglukuronid (ETG) og blodkarbohydratmangeltransferrin (CDT) målinger. Studieteamet vil også evaluere effekten av disse TBS-behandlingene hjernereaktivitet på alkoholsignaler. Etterforskerens langsiktige visjon er at TBS vil bli brukt som en adjuvans til atferdsbehandling, slik at individer kan maksimere sannsynligheten for atferdsendring.

180 behandlingssøkende menn og kvinner rekruttert fra samfunnet for øvrig, vil bli randomisert til å motta 15 besøk av TMS (2x/dag; 3x/uke, 20-30 min intersession-intervall) av enten ekte eller falsk TBS til VMPFC eller venstre. DLPFC mens de er registrert i den foreslåtte studien. Randomisering vil skje etter at deltakeren har fått samtykke og screenet for kvalifisering og før det første behandlingsbesøket. Real/Sham TBS vil bli levert tre ganger per uke for totalt 15 TMS-besøk. Kvantitativ ETG vil bli samlet inn daglig. Kvantitativ CDT vil bli samlet inn månedlig i løpet av studiet. Ytterligere vurderinger og/eller hjernereaktivitet til alkoholsignaler vil bli målt på følgende tidspunkter: baseline screeningbesøk, MR-besøk #1 (før TMS-behandlingsbesøk 1), TMS-behandlingsbesøk 1, 6, 11 og 15, MR-besøk #2 , og ved de 3 månedlige oppfølgingsbesøkene. En spyttprøve tatt for genetisk analyse av en spesifikk Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) variant vil bli innhentet ved innmelding og brukt til også å analysere på tvers av disse målene og individuelle utfall som respons på TMS. Basert på nylige pilotdata vil studieteamet teste hypotesene om at for både strategi 1 og 2 vil ekte TBS forbedre AUD-behandlingsresultatene betydelig mer enn falske. Analyse vil bli utført ved å bruke gjentatte mål variansanalyse (ANOVA) på endringsskåre fra baseline for hvert besøk. Den viktigste uavhengige variabelen i ANOVA vil være tid (TMS-besøk 1, 6, 11 og 15), gruppe (VMPFC vs. DLPFC TBS vs. sham) og deres interaksjon.

Mål 1 (Strategi 1): Modulering av det limbiske systemet: VMPFC TBS. Studieteamet vil evaluere effekten av VMPFC TBS, i forhold til sham, på antall dager avholdende (primært resultat) og tunge drikkedager i 30 dagers intervaller i 4 måneder. Deltakerne vil motta stimulering over venstre frontal pol elektroencefalogram (EEG)10-20 system: Frontal pol 1 (FP1). Denne plasseringen har blitt brukt i tidligere studier av alkoholbrukere som viser VMPFC-målengasjement.

Mål 2 (Strategi 2): Modulering av det utøvende systemet: DLPFC TBS. Studieteamet vil evaluere effekten av DLPFC TBS, i forhold til sham, på parametrene som er oppført. TBS vil bli levert over venstre DLPFC EEG 10-20-system: Frontal 3 (F3) da denne plasseringen også er validert for å gi pålitelig resultat i målengasjement fra denne gruppen.

Exploratory Aim - Baseline alkohol cue reaktivitet som en mediator av TBS klinisk respons. Studieteamet vil teste hypotesene om at individer med et høyere forhold mellom (DLPFC-striatal)/(VMPFC-striatal) respons på alkoholsignaler vil ha større sannsynlighet for å ha en endring i drikking etter strategi 2.