Theta burst stimulace jako nástroj ke snížení pití u uživatelů alkoholu vyhledávajících léčbu

Porucha užívání alkoholu (AUD) je rozšířená, zničující a obtížně léčitelná. Většina dosavadních terapeutických přístupů se spoléhala na farmaceutickou modulaci a/nebo psychoterapii. S rostoucí znalostí nervových okruhů, které přispívají k relapsu AUD, se objevuje zájem o vývoj nového terapeutického nástroje specifického pro nervový okruh, který by zlepšil výsledky léčby AUD. Dlouhodobým cílem tohoto multidisciplinárního výzkumného týmu je vyvinout protokol léčby stimulace mozku založený na důkazech, který zlepší výsledky léčby AUD. Konkurenční teorie neurobehaviorálních rozhodovacích systémů (CNDS) předpokládá, že v závislosti je volba výsledkem regulační nerovnováhy mezi dvěma systémy rozhodování (impulzivním a výkonným). Tyto behaviorální systémy jsou funkčně spojeny se dvěma diskrétními frontálně-striatálními okruhy, které regulují limbickou a výkonnou kontrolu. Modulace těchto konkurenčních neuronových obvodů (např. buď tlumení limbického/impulzivního systému nebo zesílení výkonného kontrolního systému) může učinit uživatele alkoholu méně náchylnými k relapsu. Tyto dva frontálně-striatální neurální okruhy – limbická smyčka (ventromediální prefrontální kortex (VMPFC) – ventrální striatum) a výkonná kontrolní smyčka (dorzolaterální PFC (DLPFC) – dorzální striatum) mohou být diferencovaně stimulovány stimulací theta burst (TBS), a vzorovaná forma transkraniální magnetické stimulace.

Během posledních 7 let, prostřednictvím lešení Národního institutu pro zneužívání alkoholu a alkoholismu (NIAAA) centra P50 a silného programu pro výzkum mozkové stimulace, tato multidisciplinární skupina klinických lékařů a neurovědců prokázala), že je možné tyto okruhy diferencovaně aktivovat prostřednictvím Zobrazování TMS/Blood-oxygen-level-dependent (BOLD) TBS na VMPFC snižuje orbitofrontální kortex a ventrální striatální/accumbens BOLD signál u těžkých uživatelů alkoholu TBS také snižuje reaktivitu alkoholových podnětů v této populaci a u pacientů s AUD, kteří jsou v současné době zařazeni do intenzivní ambulantní léčby 10 dní TBS na VMPFC je proveditelné, dobře tolerované, zvyšuje míru retence po 1 a 2 měsících a snižuje reaktivitu limbického mozku na alkoholové podněty po 1 měsíci. Zatímco tyto studie poskytují silný základ pro provádění větších vícemístných studií TBS, teorie CNDS a další studie alkohol TMS naznačují, že DLPLC může být také plodným cílem léčby. Ve falešně kontrolované pilotní studii studijní tým nedávno porovnal účinnost VMPFC TBS s DLPFC TBS a k překvapení studijního týmu prokázal, že jediné sezení DLPFC TBS mělo větší účinek na reakci mozku na alkoholové podněty než VMPFC TBS. . K vyřešení této mezery v porozumění výzkumník navrhuje randomizovanou, dvojitě zaslepenou, falešně kontrolovanou klinickou studii, aby vyhodnotila relativní účinnost těchto 2 strategií jako nových nástrojů ke zlepšení výsledků léčby AUD (např. procent dní abstinence do 4 měsíců po zahájení léčby TMS). Tyto výsledky budou měřeny měřením ethylglukuronidu v moči (ETG) a krevního sacharidového deficitního transferinu (CDT). Studijní tým bude také hodnotit účinek těchto léčebných TBS reaktivity mozku na alkoholové podněty. Dlouhodobou vizí výzkumníka je, že TBS by bylo použito jako adjuvans k behaviorální léčbě, což by jednotlivcům umožnilo maximalizovat pravděpodobnost změny chování.

180 mužů a žen hledajících léčbu, rekrutovaných z celé komunity, bude randomizováno tak, aby podstoupili 15 návštěv TMS (2x/den; 3x/týden, 20-30minutový interval mezi sezeními) buď skutečného nebo falešného TBS do VMPFC nebo vlevo. DLPFC, zatímco jsou zapsáni do navrhované studie. Randomizace nastane poté, co byl účastník odsouhlasen a podroben screeningu na způsobilost a před první léčebnou návštěvou. Real/Sham TBS bude doručován třikrát týdně, celkem tedy 15 návštěv TMS. Kvantitativní ETG bude odebíráno denně. Kvantitativní CDT se bude shromažďovat měsíčně v průběhu studie. Další hodnocení a/nebo mozková reaktivita na alkoholové podněty budou měřeny v následujících časových bodech: návštěva základního screeningu, návštěva MRI č. 1 (před léčebnou návštěvou TMS 1), návštěva léčby TMS 1, 6, 11 a 15, návštěva MRI č. 2 a při 3 měsíčních následných návštěvách. Vzorek slin odebraný pro genetickou analýzu specifické varianty neurotrofického faktoru odvozeného z mozku (BDNF) bude získán při zařazení a použit také k analýze napříč těmito měřeními a individuálními výsledky v reakci na TMS. Na základě nedávných pilotních dat bude studijní tým testovat hypotézy, že u Strategie 1 a 2 skutečná TBS zlepší výsledky léčby AUD výrazně více než falešná. Analýza bude provedena pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření (ANOVA) na skóre změn od výchozí hodnoty pro každou návštěvu. Hlavní nezávislou proměnnou v ANOVA bude čas (návštěvy TMS 1, 6, 11 a 15), skupina (VMPFC vs. DLPFC TBS vs. falešná) a jejich interakce.

Cíl 1 (Strategie 1): Modulace limbického systému: VMPFC TBS. Studijní tým vyhodnotí účinek VMPFC TBS, ve vztahu k simulovanému pokusu, na počet dnů abstinence (primární výsledek) a dnů těžkého pití ve 30denních intervalech po dobu 4 měsíců. Účastníci obdrží stimulaci přes systém elektroencefalogramu levého frontálního pólu (EEG) 10-20: Frontal Pole 1 (FP1). Toto umístění bylo použito v předchozích studiích u uživatelů alkoholu, které prokázaly cílové zapojení VMPFC.

Cíl 2 (Strategie 2): Modulace výkonného systému: DLPFC TBS. Studijní tým vyhodnotí účinek DLPFC TBS ve srovnání se simulací na uvedené parametry. TBS bude dodáván přes levý systém DLPFC EEG 10-20: Frontal 3 (F3), protože toto umístění bylo také ověřeno jako spolehlivý výsledek v cílovém zapojení této skupiny.

Exploratory Cíl – Základní reaktivita na alkohol jako mediátor klinické odpovědi TBS. Studijní tým bude testovat hypotézy, že u jedinců s vyšším poměrem (DLPFC-striatální)/(VMPFC-striatální) reakce na alkoholové podněty bude pravděpodobnější, že dojde ke změně v pití po Strategii 2.