Theta Burst-stimulering som ett verktyg för att minska drickandet hos behandlingssökande alkoholanvändare

Alkoholbruksstörning (AUD) är utbredd, förödande och svår att behandla. Majoriteten av terapeutiska tillvägagångssätt hittills har förlitat sig på farmaceutisk modulering eller och/eller psykoterapi. Med en växande kunskap om de neurala kretsar som bidrar till återfall i AUD, finns det ett växande intresse för att utveckla ett nytt, neuralkretsspecifikt terapeutiskt verktyg för att förbättra behandlingsresultaten för AUD. Det långsiktiga målet för denna multidisciplinära forskargrupp är att utveckla ett evidensbaserat behandlingsprotokoll för hjärnstimulering som kommer att förbättra behandlingsresultaten för AUD. Teorin om konkurrerande neurobeteendebeslutssystem (CNDS) hävdar att valet vid missbruk beror på en obalans mellan två beslutssystem (impulsiva och verkställande). Dessa beteendesystem är funktionellt kopplade till två diskreta frontal-striatala kretsar som reglerar limbisk och exekutiv kontroll. Modulering av dessa konkurrerande neurala kretsar (t.ex. antingen dämpning av det limbiska/impulsiva systemet eller förstärkning av det verkställande kontrollsystemet) kan göra alkoholanvändare mindre sårbara för återfall. Dessa två frontala-striatala neurala kretsar - den limbiska slingan (ventromedial prefrontal cortex (VMPFC)-ventral striatum) och den verkställande kontrollslingan (dorsolateral PFC (DLPFC)-dorsal striatum) kan stimuleras differentiellt av theta burst stimulation (TBS), en mönstrad form av transkraniell magnetisk stimulering.

Under de senaste 7 åren har denna multidisciplinära grupp av kliniker och neuroforskare visat att det är möjligt att differentiellt aktivera dessa kretsar genom byggnadsställningarna av ett National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) P50 Center och ett starkt program för hjärnstimulering. TMS/Blood-oxygen-nivåberoende (BOLD) avbildning TBS till VMPFC minskar orbitofrontal cortex och ventral striatal/accumbens BOLD-signal hos tunga alkoholanvändare TBS minskar också alkohol-cue-reaktiviteten i denna population och hos AUD-patienter som för närvarande är inskrivna i intensiv poliklinisk behandling 10 dagar av TBS till VMPFC är genomförbart, tolereras väl, ökar 1 och 2 månaders retentionshastigheter och dämpar den limbiska hjärnans reaktivitet mot alkoholsignaler efter 1 månad. Även om dessa studier ger en stark grund för att driva en större multisite-studie av TBS, tyder CNDS-teorin och andra alkohol TMS-studier på att DLPLC också kan vara ett fruktbart behandlingsmål. I en skenkontrollerad pilotstudie jämförde studieteamet nyligen effekten av VMPFC TBS med DLPFC TBS, och till studieteamets förvåning visade det att en enda session med DLPFC TBS hade en större effekt på hjärnans svar på alkoholsignaler än VMPFC TBS . För att lösa denna brist i förståelse föreslår utredaren en randomiserad, dubbelblind, skenkontrollerad klinisk prövning för att utvärdera den relativa effekten av dessa två strategier som nya verktyg för att förbättra behandlingsresultaten för AUD (t.ex. procent dagar abstinent upp till 4 månader efter TMS-behandlingsstart). Dessa resultat kommer att mätas med urin etylglukuronid (ETG) och blodkolhydratbrist transferrin (CDT) mätningar. Studieteamet kommer också att utvärdera effekten av dessa TBS-behandlingar hjärnans reaktivitet mot alkoholsignaler. Utredarens långsiktiga vision är att TBS skulle användas som en adjuvans till beteendebehandling, vilket gör det möjligt för individer att maximera sannolikheten för beteendeförändring.

180 behandlingssökande män och kvinnor som rekryteras från samhället i stort kommer att randomiseras för att få 15 besök av TMS (2 ggr/dag; 3 ggr/vecka, 20-30 min intersessionsintervall) av antingen verklig eller sken-TBS till VMPFC eller vänster DLPFC medan de är inskrivna i den föreslagna studien. Randomisering kommer att ske efter att deltagaren har getts samtycke och screening för behörighet och före det första behandlingsbesöket. Real/Sham TBS kommer att levereras tre gånger per vecka för totalt 15 TMS-besök. Kvantitativa ETG kommer att samlas in dagligen. Kvantitativ CDT kommer att samlas in varje månad under hela studiens gång. Ytterligare bedömningar och/eller hjärnans reaktivitet mot alkoholsignaler kommer att mätas vid följande tidpunkter: baseline-screeningbesök, MRT-besök #1 (före TMS-behandlingsbesök 1), TMS-behandlingsbesök 1, 6, 11 och 15, MRT-besök #2 och vid de tre månatliga uppföljningsbesöken. Ett salivprov som tas för genetisk analys av en specifik variant av hjärnan härledd neurotrofisk faktor (BDNF) kommer att erhållas vid inskrivning och användas för att även analysera över dessa mått och individuella utfall som svar på TMS. Med utgångspunkt i nya pilotdata kommer studieteamet att testa hypoteserna att för både strategi 1 och 2 kommer verklig TBS att förbättra AUD-behandlingsresultaten betydligt mer än sken. Analys kommer att utföras med användning av variansanalys med upprepade mått (ANOVA) på förändringspoäng från baslinjen för varje besök. Den huvudsakliga oberoende variabeln i ANOVA kommer att vara tid (TMS-besök 1, 6, 11 och 15), grupp (VMPFC vs. DLPFC TBS vs. bluff) och deras interaktion.

Mål 1 (Strategi 1): Modulering av det limbiska systemet: VMPFC TBS. Studieteamet kommer att utvärdera effekten av VMPFC TBS, i förhållande till bluff, på antalet dagar med abstinent (primärt resultat) och drickande dagar i 30 dagars intervall under 4 månader. Deltagarna kommer att få stimulans över den vänstra frontalpolens elektroencefalogram (EEG)10-20-system: Frontalpol 1 (FP1). Denna plats har använts i tidigare studier av alkoholanvändare som visar VMPFC-målengagemang.

Mål 2 (Strategi 2): Modulering av det verkställande systemet: DLPFC TBS. Studiegruppen kommer att utvärdera effekten av DLPFC TBS, i förhållande till bluff, på parametrarna som anges. TBS kommer att levereras över det vänstra DLPFC EEG 10-20-systemet: Frontal 3 (F3) eftersom denna plats också har validerats för att tillförlitligt resultera i målengagemang av denna grupp.

Exploratory Aim - Baseline alkohol cue reaktivitet som en mediator av TBS kliniskt svar. Studieteamet kommer att testa hypoteserna att individer med ett högre förhållande mellan (DLPFC-striatal)/(VMPFC-striatal) svar på alkoholsignaler kommer att ha större sannolikhet att ha en förändring i drickandet efter strategi 2.