Theta Burst Stimulation come strumento per ridurre il consumo di alcol nei consumatori di alcol in cerca di trattamento

Il disturbo da uso di alcol (AUD) è diffuso, devastante e difficile da trattare. La maggior parte degli approcci terapeutici fino ad oggi si è basata sulla modulazione farmaceutica e/o sulla psicoterapia. Con una crescente conoscenza dei circuiti neurali che contribuiscono alla ricaduta nell'AUD, c'è un interesse emergente nello sviluppo di un nuovo strumento terapeutico specifico per il circuito neurale per migliorare i risultati del trattamento dell'AUD. L'obiettivo a lungo termine di questo team di ricerca multidisciplinare è sviluppare un protocollo di trattamento della stimolazione cerebrale basato sull'evidenza che migliorerà i risultati del trattamento AUD. La teoria dei sistemi decisionali neurocomportamentali concorrenti (CNDS) postula che, nella dipendenza, la scelta derivi da uno squilibrio normativo tra due sistemi decisionali (impulsivo ed esecutivo). Questi sistemi comportamentali sono funzionalmente collegati a due discreti circuiti frontale-striatali che regolano il controllo limbico ed esecutivo. Modulando questi circuiti neurali concorrenti (ad es. smorzando il sistema limbico/impulsivo o amplificando il sistema di controllo esecutivo) può rendere i consumatori di alcol meno vulnerabili alle ricadute. Questi due circuiti neurali frontale-striatale - l'anello limbico (corteccia prefrontale ventromediale (VMPFC)-striato ventrale) e l'anello di controllo esecutivo (PFC dorsolaterale (DLPFC)-striato dorsale) possono essere stimolati in modo differenziale dalla stimolazione theta burst (TBS), a forma modellata di stimolazione magnetica transcranica.

Negli ultimi 7 anni, attraverso l'impalcatura di un Centro P50 del National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) e un forte programma di ricerca sulla stimolazione cerebrale, questo gruppo multidisciplinare di clinici e neuroscienziati ha dimostrato) è possibile attivare in modo differenziale questi circuiti attraverso Imaging TMS/Blood-oxygen-level-dependent (BOLD) Il TBS al VMPFC riduce la corteccia orbitofrontale e il segnale BOLD striatale/accumbens ventrale nei forti consumatori di alcol Il TBS riduce anche la reattività ai segnali di alcol in questa popolazione e nei pazienti con AUD attualmente arruolati in terapia ambulatoriale intensiva , 10 giorni di TBS al VMPFC sono fattibili, ben tollerati, aumentano i tassi di ritenzione di 1 e 2 mesi e attenuano la reattività del cervello limbico agli stimoli alcolici dopo 1 mese. Sebbene questi studi forniscano una solida base per perseguire una sperimentazione multisito più ampia di TBS, la teoria CNDS e altri studi sulla TMS sull'alcol suggeriscono che il DLPLC può anche essere un obiettivo terapeutico fruttuoso. In uno studio pilota simulato, il team di studio ha recentemente confrontato l'efficacia di VMPFC TBS con DLPFC TBS e, con sorpresa del team di studio, ha dimostrato che una singola sessione di DLPFC TBS ha avuto un effetto maggiore sulla risposta cerebrale ai segnali dell'alcol rispetto a VMPFC TBS . Per colmare questa lacuna nella comprensione, il ricercatore propone uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con simulazione per valutare l'efficacia relativa di queste 2 strategie come nuovi strumenti per migliorare i risultati del trattamento AUD (ad es. percentuale di giorni di astensione fino a 4 mesi dopo l'inizio del trattamento con TMS). Questi risultati saranno misurati con l'etilglucuronide urinario (ETG) e le misurazioni della transferrina carente di carboidrati nel sangue (CDT). Il team di studio valuterà anche l'effetto di questi trattamenti TBS sulla reattività cerebrale ai segnali dell'alcol. La visione a lungo termine del ricercatore è che la TBS verrebbe utilizzata come adiuvante del trattamento comportamentale, consentendo alle persone di massimizzare la probabilità di cambiamento comportamentale.

180 uomini e donne in cerca di trattamento reclutati dalla comunità in generale, saranno randomizzati per ricevere 15 visite di TMS (2x/giorno; 3x/settimana, intervallo di intersessione di 20-30 minuti) di TBS reale o simulato al VMPFC o lasciato DLPFC mentre sono arruolati nello studio proposto. La randomizzazione avverrà dopo che il partecipante è stato acconsentito e sottoposto a screening per l'idoneità e prima della prima visita di trattamento. Real/Sham TBS verrà consegnato tre volte a settimana per un totale di 15 visite TMS. L'ETG quantitativo sarà raccolto giornalmente. Il CDT quantitativo sarà raccolto mensilmente durante il corso dello studio. Ulteriori valutazioni e/o reattività cerebrale ai segnali di alcol saranno misurate nei seguenti punti temporali: visita di screening di base, visita MRI n. 1 (prima del trattamento TMS visita 1), visite di trattamento TMS 1, 6, 11 e 15, visita MRI n. , e alle 3 visite di follow-up mensili. Un campione di saliva prelevato per l'analisi genetica di una specifica variante del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) sarà ottenuto al momento dell'arruolamento e utilizzato anche per analizzare queste misure e gli esiti individuali in risposta alla TMS. Sulla base dei recenti dati pilota, il team di studio verificherà le ipotesi secondo cui sia per la Strategia 1 che per la 2, il vero TBS migliorerà i risultati del trattamento AUD significativamente più della finzione. L'analisi verrà eseguita utilizzando l'analisi della varianza a misure ripetute (ANOVA) sui punteggi di variazione rispetto al basale per ogni visita. La principale variabile indipendente nell'ANOVA sarà il tempo (visite TMS 1, 6, 11 e 15), il gruppo (VMPFC vs. DLPFC TBS vs. sham) e la loro interazione.

Obiettivo 1 (Strategia 1): Modulazione del sistema limbico: VMPFC TBS. Il team dello studio valuterà l'effetto di VMPFC TBS, rispetto a sham, sul numero di giorni di astinenza (esito primario) e giorni di consumo eccessivo di alcol in intervalli di 30 giorni per 4 mesi. I partecipanti riceveranno la stimolazione sul sistema dell'elettroencefalogramma del polo frontale sinistro (EEG) 10-20: Frontal Pole 1 (FP1). Questa posizione è stata utilizzata in studi precedenti sui consumatori di alcol che dimostrano il coinvolgimento del target VMPFC.

Obiettivo 2 (Strategia 2): Modulazione del sistema esecutivo: DLPFC TBS. Il gruppo di studio valuterà l'effetto di DLPFC TBS, rispetto a sham, sui parametri elencati. TBS verrà consegnato sul sistema DLPFC EEG 10-20 sinistro: Frontale 3 (F3) poiché anche questa posizione è stata convalidata per ottenere risultati affidabili nel coinvolgimento del bersaglio da parte di questo gruppo.

Scopo esplorativo: reattività al segnale alcolico di base come mediatore della risposta clinica alla TBS. Il team di studio verificherà le ipotesi secondo cui gli individui con un rapporto più elevato di risposta (DLPFC-striatale)/(VMPFC-striatale) agli stimoli alcolici avranno maggiori probabilità di avere un cambiamento nel bere dopo la Strategia 2.