Rifaximin versus norfloxacin ved spontan bakteriell peritonitt

Bakgrunn

Spontan bakteriell peritonitt (SBP) er en ofte observert og alvorlig komplikasjon hos pasienter med cirrhose og ascites, med en rapportert prevalens som varierer fra 10 % til 25 % hos sykehusinnlagte cirrhotiske pasienter1.

Gitt den høye dødeligheten og risikoen for å utvikle hepato-renal syndrom (HRS), er profylakse av SBP spesielt indisert i tre høyrisikopopulasjoner: pasienter med akutt gastrointestinal blødning, pasienter med lavt totalt proteininnhold i ascitesvæske og pasienter med en tidligere historie med SBP (sekundær profylakse)2.

Det ideelle profylaktiske middelet bør være trygt, rimelig og effektivt, spesielt mot anaerobe bakterier som translokerer fra tarmen, da de fleste episoder av SBP antas å være et resultat av translokasjon av enteriske gramnegative basiller (GNB)3.

Selektiv intestinal dekontaminering med norfloxacin, et kinolon med relativt dårlig gastrointestinal absorpsjon og med antibakteriell aktivitet mot GNB, er det mest brukte regimet4, men flere bekymringer har nylig blitt reist i denne forbindelse. Faktisk utvikler epidemiologien til bakterielle infeksjoner i skrumplever med en økende forekomst av infeksjoner forårsaket av kinolonresistente bakterier5; dessuten krever primær profylakse hos pasienter med lavt proteininntak langsiktige antibiotikakurer (hvis eksakt varighet fortsatt er diskutert), og derfor har mindre kostbare og bedre tolererte midler som rifaximin blitt testet med motstridende resultater6.

En fersk nettverksmetaanalyse publisert av etterforskerne viste at rifaximin bestemmer interessante resultater i denne innstillingen, men må testes i ytterligere studier7.

Gitt sin gunstige sikkerhetsprofil og de relativt lave kostnadene, kan rifaximin representere det foretrukne antibiotikumet i langsiktig profylakse.

Studiemål Å etablere den profylaktiske effekten av rifaximin sammenlignet med norfloxacin hos cirrhotiske pasienter med lavt proteininnhold i ascitesvæsken.

Protokolldesign Fase III, to-arm, åpen, multisenter, randomisert kontrollert studie.

Forsøkspopulasjon Pasienter med skrumplever og ascites og med lavt proteininnhold i ascitesvæsken (≤1,5 g/dL) og med nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh score ≥B9, serumbilirubinnivå ≥3 mg/dL) eller nedsatt nyrefunksjon ( kreatinin ≥1,2 mg/dL blod urea nitrogennivå ≥25 mg/dL eller hyponatremi ≤130 mEq/L)

Protokollbehandlinger

• Behandlingsarmen vil gjennomgå rifaximin 1200 mg/dag i 3 doser.
• Kontrollarmen vil gjennomgå norfloxacin 400 mg 1/død i 6 måneder

Protokoll

Baseline-evaluering vil inkludere anamnese og fysisk undersøkelse, lever- og nyreprøver, analyse og kultur av ascitesvæske, frisk urinsediment og abdominal ultrasonografi. Behandlingen starter umiddelbart etter randomisering. Oppfølgingsbesøk vil bli utført hver 4. uke. Behandlingskompetanse vil bli vurdert ved å intervjue pasienten og ved antall tabletter ved hvert besøk. En pasient vil bli ansett som ikke-kompatibel når studiemedisinen ikke vil bli tatt på 7 dager eller mer, eller vil unnlate å ta mer enn 20 % av pillene eller gå glipp av to eller flere besøk.

Medisinering vil bli avbrutt når pasienter utvikler en episode med SBP (antall ascitic væskenøytrofile [250 celler/ml med eller uten klinisk bevis), eller har øvre gastrointestinal (GIT) blødning eller får en levertransplantasjon.

Diagnostisk paracentese vil bli utført når det er klinisk indisert. Diagnose av spontan bakteriemi, SBP, urinveisinfeksjon og andre infeksjoner vil bli stilt ved biologiske væskekulturer og analyser; type-1 og type-2 HRS vil bli diagnostisert i henhold til kriteriene til International Ascites Club. Spontan bakteriemi og SBP vil bli behandlet med ceftriakson.

Primært endepunkt Forebygging av spontane episoder av bakteriell peritonitt.

Sekundære endepunkter

• Forebygging av dødelighet (både av alle årsaker og leverrelatert dødelighet)
• Forebygging av hepatorenalt syndrom
• Forebygging av andre infeksjoner
• Uønskede hendelser

Prøvestørrelse og studievarighet Det vil bli planlagt å inkludere 322 pasienter (161 per arm) innen 18 måneder. En minimumsoppfølging på 6 måneder fra siste rekrutterte pasient vil være nødvendig.

Behandlingsstrategi Pasienter som oppfyller kvalifikasjonskriteriene vil bli randomisert på en 1:1-måte for å få rifaksimin 1200 mg/dag eller norfloxacin 400 mg/dag. Ingen cross-over vil bli tillatt.