Rifaximin versus norfloxacine bij spontane bacteriële peritonitis

Achtergrond

Spontane bacteriële peritonitis (SBP) is een vaak waargenomen en ernstige complicatie bij patiënten met cirrose en ascites, met een gerapporteerde prevalentie variërend van 10% tot 25% bij gehospitaliseerde cirrotische patiënten1.

Gezien het hoge sterftecijfer en het risico op het ontwikkelen van hepato-renaal syndroom (HRS), is profylaxe van SBP met name geïndiceerd bij drie risicopopulaties: patiënten met acute gastro-intestinale bloeding, patiënten met een laag totaal eiwitgehalte in ascitesvocht en patiënten met een voorgeschiedenis van SBP (secundaire profylaxe)2.

Het ideale profylactische middel zou veilig, betaalbaar en effectief moeten zijn, in het bijzonder tegen anaërobe bacteriën die vanuit de darmen verhuizen, aangezien wordt aangenomen dat de meeste episoden van SBP het gevolg zijn van de translocatie van enterische Gram-negatieve bacillen (GNB)3.

Selectieve darmontsmetting met norfloxacine, een chinolon met een relatief slechte gastro-intestinale absorptie en met antibacteriële activiteit tegen GNB, is het meest gebruikte regime4, maar recentelijk zijn er in dit verband verschillende zorgen geuit. In feite evolueert de epidemiologie van bacteriële infecties bij cirrose met een toenemende incidentie van infecties veroorzaakt door chinolon-resistente bacteriën5; bovendien vereist primaire profylaxe bij ascitespatiënten met een laag eiwitgehalte langdurige antibioticaregimes (waarvan de exacte duur nog steeds ter discussie staat), vandaar dat goedkopere en beter verdragen middelen zoals rifaximin zijn getest met tegenstrijdige resultaten6.

Een recente meta-analyse van het netwerk, gepubliceerd door de onderzoekers, toonde aan dat rifaximin in deze setting interessante resultaten oplevert, maar in verdere onderzoeken moet worden getest7.

Gezien het gunstige veiligheidsprofiel en de relatief lage kosten, zou rifaximin het antibioticum bij uitstek kunnen zijn bij langetermijnprofylaxe.

Onderzoeksdoel Het vaststellen van de profylactische werkzaamheid van rifaximin in vergelijking met norfloxacine bij patiënten met cirrose met een laag eiwitgehalte in de ascitesvloeistof.

Protocolontwerp Fase III, tweearmige, open-label, multicenter, gerandomiseerde gecontroleerde studie.

Onderzoekspopulatie Patiënten met cirrose en ascites en met een laag eiwitgehalte in het ascitesvocht (≤1,5 g/dl) en met een verslechterde leverfunctie (Child-Pugh-score ≥B9, serumbilirubinespiegel ≥3 mg/dl) of verminderde nierfunctie ( creatinine ≥1,2 mg/dL bloedureumstikstofgehalte ≥25 mg/dL of hyponatriëmie ≤130 mEq/L)

Protocol behandelingen

• De behandelingsarm zal rifaximine 1200 mg/dag ondergaan in 3 doses.
• De controle-arm zal gedurende 6 maanden norfloxacine 400 mg 1/dag ondergaan

Protocol

Baseline-evaluatie omvat anamnese en lichamelijk onderzoek, lever- en niertesten, ascitische vloeistofanalyse en kweek, vers urinesediment en echografie van de buik. De behandeling start onmiddellijk na randomisatie. De controlebezoeken vinden om de 4 weken plaats. De therapietrouw zal worden beoordeeld door de patiënt te interviewen en door het aantal tabletten bij elk bezoek. Een patiënt wordt als niet-conform beschouwd wanneer de studiemedicatie gedurende 7 dagen of langer niet wordt ingenomen, of wanneer hij meer dan 20% van zijn pillen niet inneemt of twee of meer bezoeken mist.

Medicatie zal worden onderbroken wanneer patiënten een episode van SBP (ascitic fluid neutrofiel count [250 cellen/ml met of zonder klinisch bewijs) ontwikkelen of een bloeding van het bovenste deel van het maagdarmkanaal (GIT) hebben of een levertransplantatie ondergaan.

Diagnostische paracentese zal worden uitgevoerd wanneer dit klinisch geïndiceerd is. Diagnose van spontane bacteriëmie, SBP, urineweginfectie en andere infecties zal worden gemaakt door biologische vloeistofkweken en analyse; type 1 en type 2 HRS worden gediagnosticeerd volgens de criteria van de International Ascites Club. Spontane bacteriëmie en SBP worden behandeld met ceftriaxon.

Primair eindpunt Preventie van spontane bacteriële peritonitisepisodes.

Secundaire eindpunten

• Preventie van sterfte (zowel sterfte door alle oorzaken als levergerelateerde sterfte)
• Preventie van hepatorenaal syndroom
• Preventie van andere infecties
• Bijwerkingen

Steekproefomvang en duur van het onderzoek Het is de bedoeling om binnen 18 maanden 322 patiënten (161 per arm) in te schrijven. Een minimale follow-up van 6 maanden vanaf de laatste gerekruteerde patiënt is vereist.

Behandelingsstrategie Patiënten die aan de geschiktheidscriteria voldoen, worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om rifaximine 1200 mg/dag of norfloxacine 400 mg/dag te krijgen. Geen cross-over zal worden toegestaan.