Rifaximin versus norfloxacin ved spontan bakteriel peritonitis

Baggrund

Spontan bakteriel peritonitis (SBP) er en almindeligt observeret og alvorlig komplikation hos patienter med cirrhose og ascites, med en rapporteret prævalens på mellem 10 % og 25 % hos hospitalsindlagte cirrosepatienter1.

På grund af den høje dødelighed og risikoen for at udvikle hepato-renal syndrom (HRS), er profylakse af SBP især indiceret i tre højrisikopopulationer: patienter med akut gastrointestinal blødning, patienter med lavt totalt proteinindhold i ascitesvæske og patienter med en tidligere historie med SBP (sekundær profylakse)2.

Det ideelle profylaktiske middel bør være sikkert, økonomisk overkommeligt og effektivt, især mod anaerobe bakterier, der translokerer fra tarmen, da de fleste episoder af SBP menes at være resultatet af translokationen af ​​enteriske gramnegative baciller (GNB)3.

Selektiv intestinal dekontaminering med norfloxacin, en quinolon med relativt dårlig gastrointestinal absorption og med antibakteriel aktivitet mod GNB, er det mest almindeligt anvendte regime4, men flere bekymringer er for nylig blevet rejst i denne henseende. Faktisk udvikler epidemiologien af ​​bakterielle infektioner i skrumpelever med en stigende forekomst af infektioner forårsaget af quinolon-resistente bakterier5; desuden kræver primær profylakse hos ascitiske patienter med lavt proteinindhold langsigtede antibiotikakure (hvis nøjagtige varighed stadig er et spørgsmål om debat), og derfor er mindre dyre og bedre tolererede midler såsom rifaximin blevet testet med modstridende resultater6.

En nylig netværksmetaanalyse offentliggjort af efterforskerne viste, at rifaximin bestemmer interessante resultater i denne indstilling, men skal testes i yderligere forsøg7.

På grund af dets gunstige sikkerhedsprofil og de relativt lave omkostninger kan rifaximin repræsentere det foretrukne antibiotikum i langsigtet profylakse.

Undersøgelsens mål At fastslå den profylaktiske effekt af rifaximin sammenlignet med norfloxacin hos cirrosepatienter med lavt proteinindhold i ascitesvæsken.

Protokoldesign Fase III, to-armet, åbent, multicenter, randomiseret kontrolleret forsøg.

Forsøgspopulation Patienter med skrumpelever og ascites og med lavt proteinindhold i ascitesvæsken (≤1,5 g/dL) og med forringet leverfunktion (Child-Pugh score ≥B9, serumbilirubinniveau ≥3 mg/dL) eller nedsat nyrefunktion ( kreatinin ≥1,2 mg/dL urinstofnitrogenniveau i blodet ≥25 mg/dL eller hyponatriæmi ≤130 mEq/L)

Protokolbehandlinger

• Behandlingsarmen vil gennemgå rifaximin 1200 mg/dag i 3 doser.
• Kontrolarmen vil gennemgå norfloxacin 400 mg 1/død i 6 måneder

Protokol

Baseline-evaluering vil omfatte anamnese og fysisk undersøgelse, lever- og nyretest, ascitic væskeanalyse og dyrkning, frisk urinsediment og abdominal ultralyd. Behandlingen starter umiddelbart efter randomisering. Opfølgningsbesøg vil blive udført hver 4. uge. Behandlingens overensstemmelse vil blive vurderet ved at interviewe patienten og ved hvert besøg. En patient vil blive betragtet som ikke-kompatibel, når undersøgelsesmedicinen ikke vil blive taget i 7 dage eller mere, eller vil undlade at tage mere end 20 % af deres piller eller gå glip af to eller flere besøg.

Medicin vil blive afbrudt, når patienter udvikler en episode af SBP (ascitic væske neutrofiltal [250 celler/ml med eller uden klinisk evidens), eller har øvre gastrointestinal (GIT) blødning eller modtager en levertransplantation.

Diagnostisk paracentese vil blive udført, når det er klinisk indiceret. Diagnose af spontan bakteriæmi, SBP, urinvejsinfektion og andre infektioner vil blive stillet ved biologiske væskekulturer og analyse; type-1 og type-2 HRS vil blive diagnosticeret i henhold til kriterierne fra International Ascites Club. Spontan bakteriæmi og SBP vil blive behandlet med ceftriaxon.

Primært endepunkt Forebyggelse af spontane episoder med bakteriel peritonitis.

Sekundære endepunkter

• Forebyggelse af dødelighed (både af alle årsager og leverrelateret dødelighed)
• Forebyggelse af hepatorenalt syndrom
• Forebyggelse af andre infektioner
• Uønskede hændelser

Prøvestørrelse og undersøgelsens varighed Det er planlagt at inkludere 322 patienter (161 pr. arm) inden for 18 måneder. Der kræves en minimumsopfølgning på 6 måneder fra den sidst rekrutterede patient.

Behandlingsstrategi Patienter, der opfylder kriterierne for berettigelse, vil blive randomiseret i en 1:1 måde til at modtage rifaximin 1200 mg/dag eller norfloxacin 400 mg/dag. Ingen cross-over vil være tilladt.