Rifaximin versus Norfloxacin bei spontaner bakterieller Peritonitis

Hintergrund

Spontane bakterielle Peritonitis (SBP) ist eine häufig beobachtete und schwere Komplikation bei Patienten mit Zirrhose und Aszites, mit einer gemeldeten Prävalenz von 10 % bis 25 % bei hospitalisierten Patienten mit Zirrhose1.

Angesichts der hohen Sterblichkeitsrate und des Risikos, ein hepato-renales Syndrom (HRS) zu entwickeln, ist die SBP-Prophylaxe besonders bei drei Hochrisikopopulationen indiziert: Patienten mit akuter gastrointestinaler Blutung, Patienten mit niedrigem Gesamtproteingehalt in der Aszitesflüssigkeit und Patienten mit eine Vorgeschichte von SBP (Sekundärprophylaxe)2.

Das ideale prophylaktische Mittel sollte sicher, erschwinglich und wirksam sein, insbesondere gegen anaerobe Bakterien, die aus dem Darm wandern, da angenommen wird, dass die meisten Episoden von SBP aus der Translokation enterischer gramnegativer Bazillen (GNB) resultieren3.

Selektive Darmdekontamination mit Norfloxacin, einem Chinolon mit relativ schlechter gastrointestinaler Resorption und antibakterieller Aktivität gegen GNB, ist das am häufigsten verwendete Regime4, aber in letzter Zeit wurden diesbezüglich mehrere Bedenken geäußert. Tatsächlich entwickelt sich die Epidemiologie bakterieller Infektionen bei Zirrhose mit einer zunehmenden Inzidenz von Infektionen, die durch Chinolon-resistente Bakterien verursacht werden5; Darüber hinaus erfordert die Primärprophylaxe bei Aszitespatienten mit niedrigem Proteingehalt langfristige Antibiotikatherapien (deren genaue Dauer noch umstritten ist), daher wurden weniger teure und besser verträgliche Wirkstoffe wie Rifaximin mit widersprüchlichen Ergebnissen getestet6.

Eine kürzlich von den Forschern veröffentlichte Netzwerk-Metaanalyse zeigte, dass Rifaximin in diesem Zusammenhang interessante Ergebnisse liefert, aber in weiteren Studien getestet werden muss7.

Aufgrund seines günstigen Sicherheitsprofils und der relativ geringen Kosten könnte Rifaximin das Antibiotikum der Wahl in der Langzeitprophylaxe darstellen.

Studienziel Nachweis der prophylaktischen Wirksamkeit von Rifaximin im Vergleich zu Norfloxacin bei Zirrhosepatienten mit niedrigem Proteingehalt in der Aszitesflüssigkeit.

Protokolldesign Phase III, zweiarmige, offene, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie.

Studienpopulation Patienten mit Zirrhose und Aszites und mit niedrigem Proteingehalt in der Aszitesflüssigkeit (≤1,5 g/dl) und mit verschlechterter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥B9, Serumbilirubinspiegel ≥3 mg/dl) oder eingeschränkter Nierenfunktion ( Kreatinin ≥1,2 mg/dL Harnstoff-Stickstoffspiegel im Blut ≥25 mg/dL oder Hyponatriämie ≤130 mEq/L)

Protokollbehandlungen

• Der Behandlungsarm wird Rifaximin 1200 mg/Tag in 3 Dosen erhalten.
• Der Kontrollarm wird 6 Monate lang Norfloxacin 400 mg 1/Tag erhalten

Protokoll

Die Grundlinienbewertung umfasst Anamnese und körperliche Untersuchung, Leber- und Nierentests, Aszitesflüssigkeitsanalyse und -kultur, frisches Urinsediment und Abdominal-Ultraschall. Die Behandlung beginnt unmittelbar nach der Randomisierung. Nachsorgeuntersuchungen werden alle 4 Wochen durchgeführt. Die Einhaltung der Behandlung wird durch Befragung des Patienten und anhand der Tablettenzahl bei jedem Besuch beurteilt. Ein Patient gilt als nicht konform, wenn die Studienmedikation 7 Tage oder länger nicht eingenommen wird oder wenn er mehr als 20 % seiner Tabletten nicht einnimmt oder zwei oder mehr Besuche verpasst.

Die Medikation wird unterbrochen, wenn Patienten eine SBP-Episode (Neutrophilenzahl der Aszitesflüssigkeit [250 Zellen/ml mit oder ohne klinische Anzeichen]) entwickeln oder Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt (GIT) haben oder eine Lebertransplantation erhalten.

Bei klinischer Indikation wird eine diagnostische Parazentese durchgeführt. Die Diagnose von spontaner Bakteriämie, SBP, Harnwegsinfektionen und anderen Infektionen erfolgt durch biologische Flüssigkeitskulturen und Analysen; Typ-1- und Typ-2-HRS werden nach den Kriterien des International Ascites Club diagnostiziert. Spontane Bakteriämie und SBP werden mit Ceftriaxon behandelt.

Primärer Endpunkt Prävention spontaner bakterieller Peritonitis-Episoden.

Sekundäre Endpunkte

• Prävention von Mortalität (sowohl Gesamtmortalität als auch leberbedingte Mortalität)
• Prävention des hepatorenalen Syndroms
• Vorbeugung anderer Infektionen
• Nebenwirkungen

Stichprobengröße und Studiendauer Es ist geplant, 322 Patienten (161 pro Arm) innerhalb von 18 Monaten aufzunehmen. Eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten ab dem letzten rekrutierten Patienten ist erforderlich.

Behandlungsstrategie Patienten, die die Eignungskriterien erfüllen, werden 1:1 randomisiert und erhalten Rifaximin 1200 mg/Tag oder Norfloxacin 400 mg/Tag. Es ist kein Crossover erlaubt.