Rifaximina contro norfloxacina nella peritonite batterica spontanea

Sfondo

La peritonite batterica spontanea (SBP) è una complicanza grave e comunemente osservata nei pazienti con cirrosi e ascite, con una prevalenza riportata che varia dal 10% al 25% nei pazienti cirrotici ospedalizzati1.

Dato l'alto tasso di mortalità e il rischio di sviluppare la sindrome epato-renale (HRS), la profilassi della PAS è particolarmente indicata in tre popolazioni ad alto rischio: pazienti con emorragia gastrointestinale acuta, pazienti con basso contenuto proteico totale nel liquido ascitico e pazienti con una precedente storia di SBP (profilassi secondaria)2.

L'agente profilattico ideale dovrebbe essere sicuro, economico ed efficace, in particolare contro i batteri anaerobi che si traslocano dall'intestino poiché si ritiene che la maggior parte degli episodi di SBP derivino dalla traslocazione di bacilli Gram-negativi enterici (GNB)3.

La decontaminazione intestinale selettiva con norfloxacina, un chinolone con assorbimento gastrointestinale relativamente scarso e con attività antibatterica contro il GNB, è il regime più comunemente usato4, ma recentemente sono state sollevate diverse preoccupazioni a questo proposito. Infatti, l'epidemiologia delle infezioni batteriche nella cirrosi è in evoluzione con una crescente incidenza di infezioni causate da batteri resistenti ai chinoloni5; inoltre, la profilassi primaria nei pazienti ascitici a basso contenuto proteico richiede regimi antibiotici a lungo termine (la cui durata esatta è ancora oggetto di dibattito), quindi agenti meno costosi e meglio tollerati come la rifaximina sono stati testati con risultati contrastanti6.

Una recente meta-analisi di rete pubblicata dai ricercatori ha mostrato che la rifaximina determina risultati interessanti in questo contesto, ma necessita di essere testata in ulteriori studi7.

Dato il suo profilo di sicurezza favorevole e il costo relativamente basso, la rifaximina potrebbe rappresentare l'antibiotico di scelta nella profilassi a lungo termine.

Obiettivo dello studio Stabilire l'efficacia profilattica della rifaximina rispetto alla norfloxacina nei pazienti cirrotici con basso contenuto proteico nel liquido ascitico.

Progettazione del protocollo Studio di fase III, a due bracci, in aperto, multicentrico, controllato randomizzato.

Popolazione dello studio Pazienti con cirrosi e ascite e con basso contenuto proteico nel liquido ascitico (≤1,5 g/dL) e con funzionalità epatica compromessa (punteggio di Child-Pugh ≥B9, livello di bilirubina sierica ≥3 mg/dL) o funzionalità renale compromessa ( creatinina ≥1,2 mg/dL livello di azoto ureico nel sangue ≥25 mg/dL o iponatriemia ≤130 mEq/L)

Protocolli Trattamenti

• Il braccio di trattamento sarà sottoposto a rifaximina 1200 mg/die in 3 dosi.
• Il braccio di controllo sarà sottoposto a norfloxacina 400 mg 1/die per 6 mesi

Protocollo

La valutazione di base includerà anamnesi ed esame fisico, test epatici e renali, analisi e coltura del liquido ascitico, sedimento di urina fresca ed ecografia addominale. Il trattamento inizierà immediatamente dopo la randomizzazione. Le visite di follow-up verranno eseguite ogni 4 settimane. La compliance al trattamento sarà valutata intervistando il paziente e contando le compresse ad ogni visita. Un paziente sarà considerato non conforme quando il farmaco in studio non verrà assunto per 7 giorni o più, o non riuscirà a prendere più del 20% delle sue pillole o salterà due o più visite.

I farmaci verranno interrotti quando i pazienti sviluppano un episodio di SBP (conta dei neutrofili nel liquido ascitico [250 cellule/ml con o senza evidenza clinica), o hanno sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore (GIT) o ricevono un trapianto di fegato.

La paracentesi diagnostica verrà eseguita quando clinicamente indicato. La diagnosi di batteriemia spontanea, SBP, infezione urinaria e altre infezioni sarà effettuata mediante colture e analisi di fluidi biologici; le HRS di tipo 1 e di tipo 2 saranno diagnosticate secondo i criteri dell'International Ascites Club. La batteriemia spontanea e la SBP saranno trattate con ceftriaxone.

Endpoint primario Prevenzione degli episodi di peritonite batterica spontanea.

Endpoint secondari

• Prevenzione della mortalità (mortalità per tutte le cause e mortalità correlata al fegato)
• Prevenzioni della sindrome epatorenale
• Prevenzione di altre infezioni
• Eventi avversi

Dimensione del campione e durata dello studio Sarà pianificato l'arruolamento di 322 pazienti (161 per braccio) entro 18 mesi. Sarà richiesto un follow-up minimo di 6 mesi dall'ultimo paziente reclutato.

Strategia di trattamento I pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità saranno randomizzati in modo 1:1 per ricevere rifaximina 1200 mg/giorno o norfloxacina 400 mg/giorno. Non saranno consentiti incroci.