Рифаксимин в сравнении с норфлоксацином при спонтанном бактериальном перитоните

Фон

Спонтанный бактериальный перитонит (СБП) является часто наблюдаемым и тяжелым осложнением у пациентов с циррозом печени и асцитом, с зарегистрированной распространенностью от 10% до 25% у госпитализированных пациентов с циррозом1.

Учитывая высокую смертность и риск развития гепато-ренального синдрома (ГРС), профилактика СБП показана, в частности, в трех группах высокого риска: у больных с острыми желудочно-кишечными кровотечениями, у больных с низким содержанием общего белка в асцитической жидкости и у больных с наличие СБП в анамнезе (вторичная профилактика)2.

Идеальное профилактическое средство должно быть безопасным, доступным и эффективным, особенно в отношении анаэробных бактерий, перемещающихся из кишечника, поскольку считается, что большинство случаев СБП является результатом перемещения кишечных грамотрицательных бактерий (ГНБ)3.

Селективная деконтаминация кишечника норфлоксацином, хинолоном с относительно плохой желудочно-кишечной абсорбцией и антибактериальной активностью в отношении ГНБ, является наиболее часто используемой схемой4, но в связи с этим недавно возникло несколько опасений. Фактически, эпидемиология бактериальных инфекций при циррозе печени развивается с ростом частоты инфекций, вызванных резистентными к хинолонам бактериями5; более того, первичная профилактика у пациентов с асцитом с низким содержанием белка требует длительных схем антибиотикотерапии (точная продолжительность которых до сих пор является предметом споров), поэтому менее дорогие и лучше переносимые препараты, такие как рифаксимин, были протестированы с противоречивыми результатами6.

Недавний сетевой метаанализ, опубликованный исследователями, показал, что рифаксимин определяет интересные результаты в этих условиях, но его необходимо проверить в дальнейших исследованиях7.

Учитывая его благоприятный профиль безопасности и относительно низкую стоимость, рифаксимин может быть антибиотиком выбора для долгосрочной профилактики.

Цель исследования Установить профилактическую эффективность рифаксимина по сравнению с норфлоксацином у больных циррозом печени с низким содержанием белка в асцитической жидкости.

Структура протокола Фаза III, двухгрупповое, открытое, многоцентровое, рандомизированное контролируемое исследование.

Исследуемая популяция Пациенты с циррозом печени и асцитом, с низким содержанием белка в асцитической жидкости (≤1,5 г/дл) и ухудшением функции печени (оценка по шкале Чайлд-Пью ≥B9, уровень билирубина в сыворотке ≥3 мг/дл) или нарушением функции почек ( креатинин ≥1,2 мг/дл уровень азота мочевины в крови ≥25 мг/дл или гипонатриемия ≤130 мэкв/л)

Протокол лечения

• Группа лечения будет получать рифаксимин 1200 мг/день в 3 приема.
• Группа контроля будет получать норфлоксацин 400 мг 1 раз в день в течение 6 месяцев.

Протокол

Исходная оценка будет включать анамнез и физикальное обследование, анализы печени и почек, анализ и посев асцитической жидкости, свежий осадок мочи и УЗИ брюшной полости. Лечение начнется сразу после рандомизации. Последующие визиты будут проводиться каждые 4 недели. Приверженность лечению будет оцениваться путем опроса пациента и подсчета таблеток при каждом посещении. Пациент будет считаться несоответствующим, если исследуемое лекарство не будет приниматься в течение 7 дней или более, или если он не примет более 20 % своих таблеток или пропустит два или более визитов.

Прием лекарств будет прерван, если у пациентов разовьется эпизод СБП (количество нейтрофилов в асцитической жидкости > 250 клеток/мл с клиническими признаками или без таковых), кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или будет проведена трансплантация печени.

Диагностический парацентез проводится по клиническим показаниям. Диагноз спонтанной бактериемии, СБП, инфекции мочевыводящих путей и других инфекций будет осуществляться с помощью посева и анализа биологических жидкостей; ГРС 1-го и 2-го типов будет диагностироваться в соответствии с критериями Международного клуба асцитистов. Спонтанную бактериемию и СБП лечат цефтриаксоном.

Первичная конечная точка Профилактика эпизодов спонтанного бактериального перитонита.

Дополнительные конечные точки

• Профилактика смертности (как от всех причин, так и от болезней печени)
• Профилактика гепаторенального синдрома
• Профилактика других инфекций
• Неблагоприятные события

Размер выборки и продолжительность исследования Планируется включить 322 пациента (по 161 в каждой группе) в течение 18 месяцев. Потребуется минимальное последующее наблюдение в течение 6 месяцев с момента последнего набранного пациента.

Стратегия лечения. Пациенты, соответствующие критериям включения, будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения рифаксимина в дозе 1200 мг/сут или норфлоксацина в дозе 400 мг/сут. Пересечение не допускается.