Simvastatins rolle i residiverende-remitterende multippel sklerose

Multippel sklerose (MS), den mest utbredte nevrologiske funksjonshemmingen, er en autoimmun-mediert lidelse som påvirker sentralnervesystemet (CNS) og ofte fører til alvorlig fysisk eller kognitiv funksjonshemming samt nevrologiske problemer hos unge voksne. Multifokale betennelsessoner på grunn av fokale T-lymfocytiske og makrofaginfiltrasjoner, og oligodendrocyttdød er de primære årsakene til ødeleggelse av myelinskjeden (2) som resulterer i dannelsen av CNS-plakk sammensatt av inflammatoriske celler og deres produkter, demyeliniserte og transekserte aksoner, og astrogliose i både hvit og grå substans. Disse lesjonene kan krysstale med riktig overføring av nerveimpulser og føre til nevronal dysfunksjon som autonome og sensorimotoriske defekter, synsforstyrrelser, ataksi, tretthet, vansker med å tenke og emosjonelle problemer.

Undertyper av MS anses som viktige ikke bare for prognose, men også for behandlingsbeslutninger og inkluderer:

• Residiverende remitterende MS (RRMS)
• Primær progressiv MS (PPMS)
• Sekundær progressiv MS (SPMS)
• Progressivt residiverende MS (PRMS). RRMS er den vanligste subtypen (omtrent 87%) som karakteriseres av uforutsigbare akutte anfall etterfulgt av perioder med remisjon. Under RRMS oppstår inflammatoriske angrep på myelin og nervefibre. Aktiverte immunceller forårsaker lesjoner i CNS som genererer symptomer på synsforstyrrelser, prikking og nummenhet, episodiske anfall av tretthet, forstyrrelser i tarm- og urinveiene, spastisitet og lærings- og hukommelsessvikt. Omtrent 10-15 % av MS-pasientene får diagnosen PPMS som i stor grad påvirker nervene i ryggmargen. PPMS-pasienter har en tendens til å ha færre hjernelesjoner. Induserte symptomer inkluderer problemer med å gå, svakhet, stivhet og problemer med balansen.

Nesten 65 % av pasientene med RRMS vil senere utvikle SPMS som regnes som den andre fasen av denne sykdommen. Mange individer opplever økt svakhet, forstyrrelser i tarm- og urinveiene, tretthet, stivhet, psykiske lidelser og psykologisk svekkelse. Til slutt er PRMS den minst vanlige typen MS som forekommer hos omtrent 5 % av pasientene og er assosiert med symptomer som øyesmerter og dobbeltsyn, sammen med seksuell dysfunksjon, tarm- og urinveisfunksjon, svimmelhet og depresjon. Generelt oppdages MS mellom 20 og 40 år, men mindre enn 1 % kan forekomme i barndommen og ca. 2-10 % etter 50 års alder.

Denne patologiske tilstanden påvirker kvinner mer enn menn (kjønnsforhold 2,5:1), og prevalensen varierer etter geografisk område, fra 120 per 100 000 individer. Etiologien til MS er fortsatt uklar, men den kan betraktes som en multifaktoriell sykdom og inkluderer en genetisk disposisjon kombinert med miljøpåvirkninger.

Den første behandlingsstrategien for MS er i stor grad basert på sykdomsmodifiserende legemidler som interferon-β og glatirameracetat. Effektene av disse behandlingene er delvis for symptomatisk lindring og stopper ikke den pågående nevrodegenerasjonen.

Simvastatin Simvastatin tilhører en gruppe legemidler som kalles statiner. Virkningen er å hemme 3-hydroksy-3-metylglutaryl (HMG) koenzym A-reduktase. HMG-CoA-reduktase, det hastighetsbegrensende enzymet til HMG-CoA-reduktasebanen, den metabolske veien som er ansvarlig for den endogene produksjonen av kolesterol. Statiner er mer effektive enn andre lipidregulerende legemidler til å senke LDL-kolesterolkonsentrasjonen. Simvastatin har dessuten pleiotropiske effekter assosiert med utbrudd og progresjon av autoimmune og inflammatoriske sykdommer, kreft, nevrodegenerative lidelser, slag, bakterielle infeksjoner og humant immunsviktvirus. Å forstå disse problemene vil forbedre prognosen for pasienter som får statiner og potensielt utvide vår evne til å behandle en lang rekke sykdommer.

Simvastatin ble funnet å redusere forekomsten av hemodynamisk signifikante avstøtningsepisoder hos hjertetransplanterte pasienter. Denne effekten var ikke signifikant korrelert til reduksjon i kolesterolnivået hos disse pasientene. Påfølgende studier har avslørt mange immunologiske veier som er følsomme for modulering av statiner:

1. Simvastatin hemmer interferon-y-induserbar klasse II transaktivator (CITA) for å redusere induksjon/oppregulering av MHC klasse II-molekyler på profesjonelle og ikke-profesjonelle antigenpresenterende celler.
2. Statiner binder seg til β2-integrin og blokkerer derved T-celle-kostimulering ved hjelp av lymfocyttfunksjonsassosiert antigen-1 (LFA-1).
3. Hos monocytter og makrofager reduserer statiner kjemotaksi, lipopolysakkarid (LPS)-mediert frigjøring av tumornekrosefaktor-α (TNF-α), aktivering av NO-syntase8 og LPS-stimulert sekresjon av matriksmetalloproteinase-9 (12).

Vanlige simvastatin bivirkninger kan omfatte:

• Hodepine;
• Forstoppelse, kvalme, magesmerter; eller
• Forkjølelsessymptomer som tett nese, nysing, sår hals.