Simvastatins roll i skovvis-remitterande multipel skleros

Multipel skleros (MS), den vanligaste neurologiska funktionsnedsättningen, är en autoimmun-medierad sjukdom som påverkar det centrala nervsystemet (CNS) och ofta leder till allvarlig fysisk eller kognitiv funktionsnedsättning såväl som neurologiska problem hos unga vuxna. Multifokala zoner av inflammation på grund av fokala T-lymfocyt- och makrofaginfiltrationer och oligodendrocytdöd är de primära orsakerna till förstörelse av myelinskidan (2) som resulterar i bildandet av CNS-plack som består av inflammatoriska celler och deras produkter, demyelinerade och transekerade axoner, och astroglios i både vit och grå substans. Dessa lesioner kan korstala med korrekt överföring av nervimpulser och leda till neuronal dysfunktion såsom autonoma och sensorimotoriska defekter, synstörningar, ataxi, trötthet, svårigheter att tänka och känslomässiga problem.

Undertyper av MS anses viktiga inte bara för prognos utan också för behandlingsbeslut och inkluderar:

• Återfallande remitterande MS (RRMS)
• Primär progressiv MS (PPMS)
• Sekundär progressiv MS (SPMS)
• Progressiv skovvis MS (PRMS). RRMS är den vanligaste subtypen (cirka 87%) som kännetecknas av oförutsägbara akuta attacker följt av perioder av remission. Under RRMS uppstår inflammatoriska attacker på myelin och nervfibrer. Aktiverade immunceller orsakar lesioner i CNS som genererar symtom på synnedsättningar, stickningar och domningar, episodiska anfall av trötthet, tarm- och urinvägsstörningar, spasticitet och inlärnings- och minnesnedsättning. Cirka 10-15 % av MS-patienterna får diagnosen PPMS som till stor del påverkar ryggmärgens nerver. PPMS-patienter tenderar att ha färre hjärnskador. Inducerade symtom inkluderar problem med att gå, svaghet, stelhet och problem med balansen.

Nästan 65 % av patienterna med RRMS kommer därefter att utveckla SPMS, vilket anses vara den andra fasen av denna sjukdom. Många individer upplever ökad svaghet, störningar i tarm- och urinvägarna, trötthet, stelhet, psykiska störningar och psykisk funktionsnedsättning. Slutligen är PRMS den minst vanliga typen av MS som förekommer hos cirka 5 % av patienterna och är associerad med symtom som ögonsmärta och dubbelseende, tillsammans med sexuell, intestinal och urinvägsdysfunktion, yrsel och depression. Vanligtvis upptäcks MS mellan 20 och 40 års ålder, men mindre än 1 % kan förekomma i barndomen och cirka 2-10 % efter 50 års ålder.

Detta patologiska tillstånd drabbar kvinnor mer än män (könsförhållande 2,5:1) och prevalensen varierar beroende på geografiskt område, från 120 per 100 000 individer. Etiologin för MS är fortfarande oklar, men den kan betraktas som en multifaktoriell sjukdom och inkluderar en genetisk predisposition i kombination med miljöpåverkan.

Den initiala behandlingsstrategin för MS är till stor del baserad på sjukdomsmodifierande läkemedel som interferon-β och glatirameracetat. Effekterna av dessa behandlingar är delvis för symptomatisk lindring och stoppar inte den pågående neurodegenerationen.

Simvastatin Simvastatin tillhör en grupp läkemedel som kallas statiner. Dess verkan är hämmande av 3-hydroxi-3-metylglutaryl (HMG) koenzym A-reduktas. HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbegränsande enzymet i HMG-CoA-reduktasvägen, den metaboliska vägen som ansvarar för den endogena produktionen av kolesterol. Statiner är mer effektiva än andra lipidreglerande läkemedel för att sänka LDL-kolesterolkoncentrationen Dessutom har simvastatin pleiotropa effekter associerade med uppkomst och progression av autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar, cancer, neurodegenerativa störningar, stroke, bakteriella infektioner och humant immunbristvirus. Att förstå dessa problem kommer att förbättra prognosen för patienter som får statiner och potentiellt utöka vår förmåga att behandla en mängd olika sjukdomar.

Simvastatin visade sig minska förekomsten av hemodynamiskt signifikanta avstötningsepisoder hos hjärttransplanterade patienter. Denna effekt var inte signifikant korrelerad till minskning av kolesterolnivåer hos dessa patienter. Efterföljande studier har avslöjat många immunologiska vägar som är känsliga för modulering av statiner:

1. Simvastatin hämmar interferon-y-inducerbar klass II-transaktivator (CITA) för att minska induktion/uppreglering av MHC klass II-molekyler på professionella och icke-professionella antigenpresenterande celler.
2. Statiner binder till β2-integrin och blockerar därigenom T-cellssamstimulering med hjälp av lymfocytfunktionsassocierat antigen-1 (LFA-1).
3. Hos monocyter och makrofager minskar statiner kemotaxi, lipopolysackarid (LPS) medierad frisättning av tumörnekrosfaktor-α (TNF-α), aktivering av NO-syntas8 och LPS-stimulerad utsöndring av matrismetalloproteinas-9 (12).

Vanliga simvastatinbiverkningar kan inkludera:

• Huvudvärk;
• Förstoppning, illamående, magsmärtor; eller
• Förkylningssymtom som täppt näsa, nysningar, ont i halsen.