Studie av B7-H3-spesifikk CAR T-celle lokoregional immunterapi for diffust intrinsisk pontint gliom/diffust midtlinjegliom og tilbakevendende eller refraktære svulster i pediatrisk sentralnervesystem

Dette er en fase 1-studie av sentralnervesystem (CNS) lokoregional adoptivterapi med autologe CD4+ og CD8+ T-celler lentiviralt transdusert for å uttrykke en B7H3-spesifikk kimær antigenreseptor (CAR) og EGFRt. CAR T-celler leveres via et inneliggende kateter inn i tumorreseksjonshulen eller ventrikkelsystemet hos barn og unge voksne med diffust intrinsisk pontint gliom (DIPG), diffust midtlinjegliom (DMG) og tilbakevendende eller refraktære CNS-svulster.

Et barn eller ung voksen som oppfyller alle kvalifikasjonskriterier, inkludert å ha et CNS-kateter plassert i tumorreseksjonshulen eller i ventrikkelsystemet, og som ikke oppfyller noen av eksklusjonskriteriene, vil få T-cellene sine samlet. T-cellene vil deretter bli biokonstruert til en andregenerasjons CAR T-celle som retter seg mot B7H3-uttrykkende tumorceller. Pasienter vil bli tildelt en av 3 behandlingsarmer basert på lokalisering eller type svulst. Pasienter med supratentorielle svulster vil bli tilordnet arm A, og vil få sin behandling inn i svulsthulen. Pasienter med enten infratentorielle eller metastatiske/leptomeningeale svulster vil bli tildelt arm B, og vil få sin behandling levert inn i ventrikkelsystemet. De første 3 pasientene som er registrert i studien må være minst 15 år gamle og tilordnet arm A eller arm B. Pasienter med DIPG vil bli tildelt arm C og få sin behandling levert inn i ventrikkelsystemet. Pasientens nykonstruerte T-celler vil bli administrert via innlagt kateter i to kurer. I det første kurset vil pasienter i arm A og B få en ukentlig dose CAR T-celler i tre uker, etterfulgt av en uke fri, en undersøkelsesperiode, og deretter et nytt kurs med ukentlige doser i tre uker. Pasienter i arm C vil få en dose CAR T-celler annenhver uke i 3 uker, etterfulgt av en uke fri, en undersøkelsesperiode, og deretter dosering annenhver uke i 3 uker. Etter de to kursene vil pasienter i alle armer gjennomgå en serie studier inkludert MR for å evaluere effekten av CAR T-cellene og kan ha mulighet til å fortsette å motta ytterligere kurer med CAR T-celler dersom pasienten ikke har hatt uønskede effekter og dersom flere av deres T-celler er tilgjengelige.

Hypotesen er at en tilstrekkelig mengde B7H3-spesifikke CAR T-celler kan produseres for å fullføre to behandlingsforløp med 3 eller 2 doser gitt på en ukentlig plan etterfulgt av en uke fri i hvert kurs. Den andre hypotesen er at B7H3-spesifikke CAR T-celler trygt kan administreres gjennom et inneliggende CNS-kateter eller leveres direkte inn i hjernen via inneliggende kateter for å la T-cellene samhandle direkte med tumorcellene for hver pasient som er registrert i studien. Sekundære mål med studien vil inkludere å evaluere CAR T-cellefordeling med cerebrospinalvæsken (CSF), i hvilken grad CAR T-celler kommer ut eller trafikkerer inn i den perifere sirkulasjonen eller blodstrømmen, og hvis vevsprøver fra flere tidspunkt er tilgjengelige, også evaluere sykdomsrespons på B7-H3 CAR T-celle lokoregional terapi.