Изучение B7-H3-специфической CAR T-клеточной локорегионарной иммунотерапии диффузной внутренней глиомы моста/диффузной срединной глиомы и рецидивирующих или рефрактерных педиатрических опухолей центральной нервной системы

Это исследование фазы 1 локорегионарной адоптивной терапии центральной нервной системы (ЦНС) с использованием аутологичных CD4+ и CD8+ Т-клеток, трансдуцированных лентивирусом для экспрессии B7H3-специфического химерного антигенного рецептора (CAR) и EGFRt. CAR Т-клетки доставляют через постоянный катетер в полость резекции опухоли или желудочковую систему у детей и молодых людей с диффузной внутренней глиомой моста (DIPG), диффузной срединной глиомой (DMG) и рецидивирующими или рефрактерными опухолями ЦНС.

У ребенка или молодого человека, отвечающего всем критериям приемлемости, включая катетер ЦНС, помещенный в полость резекции опухоли или в его желудочковую систему, и не отвечающем ни одному из критериев исключения, будут взяты Т-клетки. Затем Т-клетки будут биоинженерно модифицированы в Т-клетки CAR второго поколения, которые нацеливаются на опухолевые клетки, экспрессирующие B7H3. Пациенты будут распределены в одну из 3 групп лечения в зависимости от местоположения или типа их опухоли. Пациенты с супратенториальными опухолями будут отнесены к группе A и будут получать лечение в полость опухоли. Пациенты с инфратенториальными или метастатическими/лептоменингеальными опухолями будут отнесены к группе B, и их лечение будет доставлено в желудочковую систему. Первым 3 пациентам, включенным в исследование, должно быть не менее 15 лет, и они должны быть отнесены к группе A или группе B. Пациенты с DIPG будут отнесены к группе C, и их лечение будет доставлено в желудочковую систему. Недавно сконструированные Т-клетки пациента будут вводиться через постоянный катетер в течение двух курсов. В ходе первого курса пациенты в группах A и B будут получать еженедельную дозу Т-клеток CAR в течение трех недель, после чего следует недельный перерыв, период обследования, а затем еще один курс еженедельных доз в течение трех недель. Пациенты в Группе C будут получать дозу CAR Т-клеток каждые две недели в течение 3 недель, после чего следует неделя перерыва, период обследования, а затем дозировка каждые две недели в течение 3 недель. После двух курсов пациенты во всех группах пройдут серию исследований, включая МРТ, для оценки эффекта CAR Т-клеток и могут иметь возможность продолжить получение дополнительных курсов CAR Т-клеток, если у пациента не было побочных эффектов и если доступно больше их Т-клеток.

Гипотеза состоит в том, что может быть произведено достаточное количество B7H3-специфических CAR Т-клеток для завершения двух курсов лечения с 3 или 2 дозами, вводимыми по еженедельному графику, с последующим недельным перерывом в каждом курсе. Другая гипотеза заключается в том, что B7H3-специфические Т-клетки CAR можно безопасно вводить через постоянный катетер ЦНС или доставлять непосредственно в мозг через постоянный катетер, чтобы позволить Т-клеткам напрямую взаимодействовать с опухолевыми клетками для каждого пациента, включенного в исследование. Вторичные цели исследования будут включать оценку распределения CAR-Т-клеток в спинномозговой жидкости (ЦСЖ), степени, в которой CAR-Т-клетки выходят или попадают в периферическое кровообращение или кровоток, и, если доступны образцы тканей из нескольких моментов времени, также оценить ответ заболевания на локорегионарную терапию B7-H3 CAR T-клетками.