Étude de l'immunothérapie locorégionale à cellules CAR T B7-H3 spécifiques pour le gliome pontin intrinsèque diffus/gliome diffus de la ligne médiane et les tumeurs pédiatriques du système nerveux central récurrentes ou réfractaires

Il s'agit d'une étude de phase 1 sur la thérapie adoptive locorégionale du système nerveux central (SNC) avec des lymphocytes T CD4+ et CD8+ autologues transduits par voie lentivirale pour exprimer un récepteur antigénique chimérique (CAR) spécifique de B7H3 et l'EGFRt. Les cellules CAR T sont délivrées via un cathéter à demeure dans la cavité de résection tumorale ou le système ventriculaire chez les enfants et les jeunes adultes atteints de gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG), de gliome diffus de la ligne médiane (DMG) et de tumeurs récurrentes ou réfractaires du SNC.

Un enfant ou un jeune adulte répondant à tous les critères d'éligibilité, y compris le fait d'avoir un cathéter du SNC placé dans la cavité de résection de la tumeur ou dans son système ventriculaire, et ne répondant à aucun des critères d'exclusion, verra ses lymphocytes T prélevés. Les cellules T seront ensuite transformées par bio-ingénierie en une cellule CAR T de deuxième génération qui cible les cellules tumorales exprimant B7H3. Les patients seront affectés à l'un des 3 bras de traitement en fonction de l'emplacement ou du type de leur tumeur. Les patients atteints de tumeurs supratentorielles seront affectés au bras A et recevront leur traitement dans la cavité tumorale. Les patients atteints de tumeurs sous-tentorielles ou métastatiques/leptoméningées seront affectés au bras B et verront leur traitement administré dans le système ventriculaire. Les 3 premiers patients inscrits à l'étude doivent être âgés d'au moins 15 ans et affectés au bras A ou au bras B. Les patients atteints de DIPG seront affectés au bras C et recevront leur traitement dans le système ventriculaire. Les lymphocytes T nouvellement modifiés du patient seront administrés via le cathéter à demeure pendant deux cycles. Dans le premier cours, les patients des bras A et B recevront une dose hebdomadaire de cellules CAR T pendant trois semaines, suivie d'une semaine de congé, d'une période d'examen, puis d'un autre cours de doses hebdomadaires pendant trois semaines. Les patients du bras C recevront une dose de cellules CAR T toutes les deux semaines pendant 3 semaines, suivie d'une semaine de repos, d'une période d'examen, puis d'une dose toutes les deux semaines pendant 3 semaines. Après les deux cours, les patients de tous les bras subiront une série d'études comprenant une IRM pour évaluer l'effet des cellules CAR T et pourront avoir la possibilité de continuer à recevoir des cours supplémentaires de cellules CAR T si le patient n'a pas eu d'effets indésirables et si plusieurs de leurs lymphocytes T sont disponibles.

L'hypothèse est qu'une quantité adéquate de cellules CAR T spécifiques à B7H3 peut être fabriquée pour compléter deux cycles de traitement avec 3 ou 2 doses administrées selon un schéma hebdomadaire suivi d'une semaine de congé dans chaque cycle. L'autre hypothèse est que les cellules CAR T spécifiques à B7H3 peuvent être administrées en toute sécurité via un cathéter à demeure du SNC ou directement dans le cerveau via un cathéter à demeure pour permettre aux cellules T d'interagir directement avec les cellules tumorales pour chaque patient inscrit à l'étude. Les objectifs secondaires de l'étude comprendront l'évaluation de la distribution des cellules CAR T avec le liquide céphalo-rachidien (LCR), la mesure dans laquelle les cellules CAR T sortent ou circulent dans la circulation périphérique ou la circulation sanguine, et, si des échantillons de tissus à plusieurs moments sont disponibles, également évaluer la réponse de la maladie à la thérapie locorégionale des cellules B7-H3 CAR T.