Studie van B7-H3-specifieke CAR T-cel locoregionale immunotherapie voor diffuus intrinsiek ponsglioom/diffuus middellijnglioom en recidiverende of refractaire pediatrische tumoren van het centrale zenuwstelsel

Dit is een fase 1-studie van locoregionale adoptietherapie van het centrale zenuwstelsel (CZS) met autologe CD4+- en CD8+-T-cellen die lentiviraal zijn getransduceerd om een ​​B7H3-specifieke chimere antigeenreceptor (CAR) en EGFRt tot expressie te brengen. CAR-T-cellen worden via een verblijfskatheter afgeleverd in de tumorresectieholte of het ventriculaire systeem bij kinderen en jonge volwassenen met diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG), diffuus middellijnglioom (DMG) en recidiverende of refractaire CZS-tumoren.

Bij een kind of jonge volwassene die aan alle geschiktheidscriteria voldoet, inclusief het plaatsen van een CZS-katheter in de resectieholte van de tumor of in het ventriculaire systeem, en die aan geen van de uitsluitingscriteria voldoet, worden de T-cellen afgenomen. De T-cellen zullen vervolgens bio-engineered worden tot een CAR T-cel van de tweede generatie die zich richt op tumorcellen die B7H3 tot expressie brengen. Patiënten worden toegewezen aan een van de 3 behandelingsarmen op basis van de locatie of het type van hun tumor. Patiënten met supratentoriale tumoren worden toegewezen aan arm A en krijgen hun behandeling in de tumorholte. Patiënten met infratentoriale of metastatische/leptomeningeale tumoren worden toegewezen aan arm B en krijgen hun behandeling toegediend in het ventriculaire systeem. De eerste 3 patiënten die voor het onderzoek worden ingeschreven, moeten ten minste 15 jaar oud zijn en zijn toegewezen aan arm A of arm B. Patiënten met DIPG worden toegewezen aan arm C en krijgen hun behandeling toegediend in het ventriculaire systeem. De nieuw gemanipuleerde T-cellen van de patiënt worden gedurende twee kuren via de verblijfskatheter toegediend. In de eerste kuur krijgen patiënten in arm A en B gedurende drie weken een wekelijkse dosis CAR-T-cellen, gevolgd door een week vrij, een onderzoeksperiode en daarna nog een kuur met wekelijkse doses gedurende drie weken. Patiënten in arm C krijgen gedurende 3 weken om de week een dosis CAR-T-cellen, gevolgd door een week vrij, een onderzoeksperiode en vervolgens om de week gedurende 3 weken. Na de twee kuren zullen patiënten in alle armen een reeks onderzoeken ondergaan, waaronder MRI, om het effect van de CAR T-cellen te evalueren en kunnen ze de mogelijkheid krijgen om aanvullende kuren met CAR T-cellen te blijven ontvangen als de patiënt geen nadelige effecten heeft gehad en als er zijn meer van hun T-cellen beschikbaar.

De hypothese is dat een voldoende hoeveelheid B7H3-specifieke CAR T-cellen kan worden geproduceerd om twee behandelingskuren te voltooien met 3 of 2 doses die volgens een wekelijks schema worden gegeven, gevolgd door een week rust in elke kuur. De andere hypothese is dat B7H3-specifieke CAR T-cellen veilig kunnen worden toegediend via een inwonende CZS-katheter of rechtstreeks in de hersenen kunnen worden afgeleverd via een inwonende katheter om de T-cellen in staat te stellen rechtstreeks te interageren met de tumorcellen voor elke patiënt die aan het onderzoek deelneemt. Secundaire doelstellingen van de studie zijn onder meer het evalueren van de distributie van CAR-T-cellen met de cerebrospinale vloeistof (CSF), de mate waarin CAR-T-cellen de perifere bloedsomloop of bloedstroom binnendringen of verkeeren, en, als er weefselmonsters van meerdere tijdstippen beschikbaar zijn, ook evalueren van de ziekterespons op B7-H3 CAR T-cel locoregionale therapie.