Studie av B7-H3-specifik CAR T-cellslokoregional immunterapi för diffust intrinsiskt pontingliom/diffus mittlinjegliom och återkommande eller refraktära tumörer i det centrala nervsystemet hos barn

Detta är en fas 1-studie av lokal adoptiv terapi för centrala nervsystemet (CNS) med autologa CD4+ och CD8+ T-celler lentiviralt transducerade för att uttrycka en B7H3-specifik chimär antigenreceptor (CAR) och EGFRt. CAR T-celler levereras via en inneboende kateter in i tumörresektionshålan eller kammarsystemet hos barn och unga vuxna med diffust intrinsiskt pontingliom (DIPG), diffust mittlinjegliom (DMG) och återkommande eller refraktära CNS-tumörer.

Ett barn eller ung vuxen som uppfyller alla behörighetskriterier, inklusive att ha en CNS-kateter placerad i tumörresektionshålan eller i sitt ventrikulära system, och som inte uppfyller något av uteslutningskriterierna, kommer att få sina T-celler insamlade. T-cellerna kommer sedan att biokonstrueras till en andra generationens CAR T-cell som riktar sig mot B7H3-uttryckande tumörceller. Patienterna kommer att tilldelas en av tre behandlingsarmar baserat på lokalisering eller typ av tumör. Patienter med supratentoriella tumörer kommer att tilldelas arm A och kommer att få sin behandling in i tumörhålan. Patienter med antingen infratentoriella eller metastaserande/leptomeningeala tumörer kommer att tilldelas arm B och kommer att få sin behandling levererad till ventrikelsystemet. De första 3 patienterna som skrivs in i studien måste vara minst 15 år gamla och tilldelas arm A eller arm B. Patienter med DIPG kommer att tilldelas arm C och får sin behandling in i kammarsystemet. Patientens nytillverkade T-celler kommer att administreras via katetern under två kurer. I den första kursen kommer patienter i arm A och B att få en veckodos av CAR T-celler under tre veckor, följt av en veckas ledighet, en undersökningsperiod och sedan ytterligare en kurs med veckodoser under tre veckor. Patienter i arm C kommer att få en dos av CAR T-celler varannan vecka under 3 veckor, följt av en veckas ledighet, en undersökningsperiod och sedan dosering varannan vecka i 3 veckor. Efter de två kurserna kommer patienter i alla armar att genomgå en serie studier inklusive MRT för att utvärdera effekten av CAR T-cellerna och kan ha möjlighet att fortsätta att få ytterligare kurser med CAR T-celler om patienten inte har haft biverkningar och om fler av deras T-celler finns tillgängliga.

Hypotesen är att en tillräcklig mängd B7H3-specifika CAR T-celler kan tillverkas för att genomföra två behandlingskurer med 3 eller 2 doser som ges på ett veckoschema följt av en veckas ledighet i varje kur. Den andra hypotesen är att B7H3-specifika CAR T-celler säkert kan administreras genom en inneboende CNS-kateter eller levereras direkt in i hjärnan via inneboende kateter för att tillåta T-cellerna att direkt interagera med tumörcellerna för varje patient som är inskriven i studien. Sekundära syften med studien kommer att inkludera att utvärdera CAR T-cellsfördelning med cerebrospinalvätskan (CSF), i vilken utsträckning CAR T-celler kommer ut eller trafikerar in i den perifera cirkulationen eller blodomloppet, och, om vävnadsprover från flera tidpunkter är tillgängliga, även utvärdera sjukdomsrespons på B7-H3 CAR T-cell lokoregional terapi.