Studie der B7-H3-spezifischen lokoregionalen CAR-T-Zell-Immuntherapie bei diffusem intrinsischem Pontin-Gliom/diffusem Mittellinien-Gliom und rezidivierenden oder refraktären pädiatrischen Tumoren des Zentralnervensystems

Dies ist eine Phase-1-Studie zur lokoregionären adoptiven Therapie des Zentralnervensystems (ZNS) mit autologen CD4+- und CD8+-T-Zellen, die lentiviral transduziert werden, um einen B7H3-spezifischen chimären Antigenrezeptor (CAR) und EGFRt zu exprimieren. CAR-T-Zellen werden bei Kindern und jungen Erwachsenen mit diffusem intrinsischem Pontin-Gliom (DIPG), diffusem Mittellinien-Gliom (DMG) und rezidivierenden oder refraktären ZNS-Tumoren über einen Verweilkatheter in die Tumorresektionshöhle oder das Ventrikelsystem eingebracht.

Die T-Zellen eines Kindes oder jungen Erwachsenen, der alle Zulassungskriterien erfüllt, einschließlich der Platzierung eines ZNS-Katheters in der Tumorresektionshöhle oder in seinem Ventrikelsystem, und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, werden T-Zellen entnommen. Die T-Zellen werden dann biotechnologisch in eine CAR-T-Zelle der zweiten Generation umgewandelt, die auf B7H3-exprimierende Tumorzellen abzielt. Die Patienten werden basierend auf dem Ort oder der Art ihres Tumors einem von 3 Behandlungsarmen zugeordnet. Patienten mit supratentoriellen Tumoren werden Arm A zugeordnet und erhalten ihre Behandlung in der Tumorhöhle. Patienten mit entweder infratentoriellen oder metastasierenden/leptomeningealen Tumoren werden Arm B zugeordnet und ihre Behandlung wird in das Ventrikelsystem abgegeben. Die ersten 3 Patienten, die in die Studie aufgenommen werden, müssen mindestens 15 Jahre alt und Arm A oder Arm B zugeordnet sein. Patienten mit DIPG werden Arm C zugeordnet und ihre Behandlung wird in das Ventrikelsystem abgegeben. Die neu konstruierten T-Zellen des Patienten werden über zwei Zyklen über den Verweilkatheter verabreicht. Im ersten Kurs erhalten die Patienten in den Armen A und B drei Wochen lang eine wöchentliche Dosis CAR-T-Zellen, gefolgt von einer einwöchigen Pause, einer Untersuchungsphase und dann einem weiteren Kurs mit wöchentlichen Dosen für drei Wochen. Patienten in Arm C erhalten 3 Wochen lang jede zweite Woche eine Dosis CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Woche Pause, einer Untersuchungsphase und dann 3 Wochen lang alle zwei Wochen. Nach den beiden Kursen werden Patienten in allen Armen einer Reihe von Studien unterzogen, einschließlich MRT, um die Wirkung der CAR-T-Zellen zu bewerten, und haben möglicherweise die Möglichkeit, weitere Kurse mit CAR-T-Zellen zu erhalten, wenn der Patient keine Nebenwirkungen hatte und wenn mehr ihrer T-Zellen sind verfügbar.

Die Hypothese ist, dass eine ausreichende Menge an B7H3-spezifischen CAR-T-Zellen hergestellt werden kann, um zwei Behandlungszyklen mit 3 oder 2 Dosen zu vervollständigen, die nach einem wöchentlichen Zeitplan verabreicht werden, gefolgt von einer Woche Pause in jedem Zyklus. Die andere Hypothese ist, dass B7H3-spezifische CAR-T-Zellen sicher über einen ZNS-Dauerkatheter verabreicht oder über einen Dauerkatheter direkt in das Gehirn abgegeben werden können, damit die T-Zellen bei jedem an der Studie teilnehmenden Patienten direkt mit den Tumorzellen interagieren können. Zu den sekundären Zielen der Studie gehört die Bewertung der CAR-T-Zellverteilung mit der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), des Ausmaßes, in dem CAR-T-Zellen austreten oder in den peripheren Kreislauf oder Blutkreislauf gelangen, und, falls Gewebeproben von mehreren Zeitpunkten verfügbar sind, auch das Ansprechen der Krankheit auf die lokoregionäre Therapie mit B7-H3-CAR-T-Zellen zu bewerten.