Studie B7-H3-specifické CAR T buněčné lokoregionální imunoterapie pro difuzní vnitřní pontinský gliom/difuzní gliom střední linie a recidivující nebo refrakterní dětské nádory centrálního nervového systému

Toto je 1. fáze studie lokoregionální adoptivní terapie centrálního nervového systému (CNS) s autologními CD4+ a CD8+ T buňkami lentivirově transdukovanými tak, aby exprimovaly B7H3-specifický chimérický antigenní receptor (CAR) a EGFRt. CAR T buňky jsou dodávány prostřednictvím zavedeného katétru do dutiny pro resekci nádoru nebo ventrikulárního systému u dětí a mladých dospělých s difuzním vnitřním pontinním gliomem (DIPG), difuzním gliomem střední čáry (DMG) a recidivujícími nebo refrakterními nádory CNS.

U dítěte nebo mladého dospělého, který splňuje všechna kritéria způsobilosti, včetně toho, že má CNS katétr umístěný do dutiny pro resekci nádoru nebo do jejich komorového systému a nesplňuje žádné z vylučovacích kritérií, budou odebrány T buňky. T buňky pak budou bioinženýrsky upraveny do CAR T buňky druhé generace, která se zaměřuje na nádorové buňky exprimující B7H3. Pacienti budou zařazeni do jednoho ze 3 léčebných ramen na základě umístění nebo typu jejich nádoru. Pacienti se supratentoriálními nádory budou zařazeni do ramene A a budou léčeni do dutiny nádoru. Pacienti s infratentoriálními nebo metastatickými/leptomeningeálními nádory budou zařazeni do ramene B a jejich léčba bude aplikována do komorového systému. Prvním 3 pacientům zařazeným do studie musí být alespoň 15 let a musí být zařazeni do ramene A nebo ramene B. Pacienti s DIPG budou zařazeni do ramene C a jejich léčba bude aplikována do komorového systému. Pacientovy nově upravené T buňky budou podávány prostřednictvím zavedeného katétru ve dvou cyklech. V prvním cyklu budou pacienti v ramenech A a B dostávat týdenní dávku CAR T buněk po dobu tří týdnů, po které bude následovat týden volna, zkušební období a poté další cyklus týdenních dávek po dobu tří týdnů. Pacienti v rameni C budou dostávat dávku CAR T buněk každý druhý týden po dobu 3 týdnů, následuje týden pauzy, období vyšetření a poté dávkování každý druhý týden po dobu 3 týdnů. Po těchto dvou cyklech podstoupí pacienti ve všech ramenech řadu studií včetně MRI k vyhodnocení účinku CAR T buněk a mohou mít příležitost pokračovat v podávání dalších cyklů CAR T buněk, pokud pacient neměl nežádoucí účinky a pokud je k dispozici více jejich T buněk.

Hypotézou je, že lze vyrobit adekvátní množství B7H3-specifických CAR T buněk pro dokončení dvou léčebných cyklů se 3 nebo 2 dávkami podávanými v týdenním plánu, po nichž následuje jeden týden pauzy v každém cyklu. Další hypotézou je, že B7H3-specifické CAR T buňky mohou být bezpečně podávány prostřednictvím zavedeného CNS katétru nebo dodávány přímo do mozku prostřednictvím zavedeného katétru, aby T buňky mohly přímo interagovat s nádorovými buňkami u každého pacienta zařazeného do studie. Sekundární cíle studie budou zahrnovat hodnocení distribuce CAR T buněk v mozkomíšním moku (CSF), rozsah, v jakém CAR T buňky vystupují nebo transportují do periferního oběhu nebo krevního řečiště, a pokud jsou k dispozici vzorky tkání z více časových bodů, také vyhodnotit odpověď onemocnění na lokoregionální terapii B7-H3 CAR T lymfocyty.