Undersøgelse af B7-H3-specifik CAR T-celle lokoregional immunterapi for diffust intrinsisk pontinsk gliom/diffus midtlinjegliom og tilbagevendende eller refraktære pædiatriske centralnervesystemtumorer

Dette er et fase 1-studie af centralnervesystem (CNS) lokoregional adoptivterapi med autologe CD4+ og CD8+ T-celler lentiviralt transduceret til at udtrykke en B7H3-specifik kimær antigenreceptor (CAR) og EGFRt. CAR T-celler leveres via et indlagt kateter ind i tumorresektionskaviteten eller ventrikulærsystemet hos børn og unge voksne med diffust intrinsic pontine gliom (DIPG), diffust midline gliom (DMG) og tilbagevendende eller refraktære CNS-tumorer.

Et barn eller en ung voksen, der opfylder alle berettigelseskriterier, herunder at have et CNS-kateter placeret i tumorresektionskaviteten eller i deres ventrikulære system, og som ikke opfylder nogen af ​​eksklusionskriterierne, vil få deres T-celler opsamlet. T-cellerne vil derefter blive biomanipuleret til en andengenerations CAR T-celle, der er målrettet mod B7H3-udtrykkende tumorceller. Patienter vil blive tildelt en af ​​3 behandlingsarme baseret på placering eller type af deres tumor. Patienter med supratentoriale tumorer vil blive tildelt arm A og vil modtage deres behandling ind i tumorhulen. Patienter med enten infratentoriale eller metastatiske/leptomeningeale tumorer vil blive tildelt arm B og vil få deres behandling leveret i det ventrikulære system. De første 3 patienter, der tilmeldes undersøgelsen, skal være mindst 15 år gamle og tildelt arm A eller arm B. Patienter med DIPG vil blive tildelt arm C og få deres behandling leveret i det ventrikulære system. Patientens nyudviklede T-celler vil blive administreret via det indlagte kateter i to forløb. I det første forløb vil patienter i arm A og B modtage en ugentlig dosis CAR T-celler i tre uger, efterfulgt af en uge fri, en undersøgelsesperiode og derefter endnu et forløb med ugentlige doser i tre uger. Patienter i arm C vil modtage en dosis CAR T-celler hver anden uge i 3 uger, efterfulgt af en uge fri, en undersøgelsesperiode og derefter dosering hver anden uge i 3 uger. Efter de to forløb vil patienter i alle arme gennemgå en række undersøgelser, herunder MR, for at evaluere effekten af ​​CAR T-cellerne og kan have mulighed for at fortsætte med at modtage yderligere forløb med CAR T-celler, hvis patienten ikke har haft bivirkninger, og hvis flere af deres T-celler er tilgængelige.

Hypotesen er, at en tilstrækkelig mængde B7H3-specifikke CAR T-celler kan fremstilles til at gennemføre to behandlingsforløb med 3 eller 2 doser givet på et ugentligt skema efterfulgt af en uges fri i hvert forløb. Den anden hypotese er, at B7H3-specifikke CAR T-celler sikkert kan administreres gennem et indlagt CNS-kateter eller leveres direkte ind i hjernen via indlagt kateter for at tillade T-cellerne at interagere direkte med tumorcellerne for hver patient, der er indskrevet i undersøgelsen. Sekundære formål med undersøgelsen vil omfatte evaluering af CAR T-cellefordeling med cerebrospinalvæsken (CSF), i hvilken udstrækning CAR T-celler udgår eller transporteres ind i den perifere cirkulation eller blodstrømmen, og hvis vævsprøver fra flere tidspunkter er tilgængelige, også evaluere sygdomsrespons på B7-H3 CAR T-celle lokoregional terapi.