Natural History of Oculomotor Neurophysiology in ataxic and pre-ataxic carriers of SCA3/MJD (BIGPRO)

Spinocerebellar ataksi type 3, også kalt Machado-Joseph sykdom (SCA3/MJD), er en autosomal dominant nevrodegenerativ lidelse forårsaket av en CAG-ekspansjon (CAGexp) på ATXN3. Over 20 år etter identifiseringen av årsaksmutasjonen, ble det ikke oppdaget noen form for forebygging eller behandling for denne invalidiserende tilstanden. I likhet med andre polyglutamin (polyQ) sykdommer har SCA3/MJD en langsom progresjon. Endringer oppdaget av kliniske skalaer er små, og derfor er det nødvendig med lange intervaller for å dokumentere sykdomsprogresjon. Kliniske studier med kliniske skalaer som primære resultater bør være svært lange, noe som gjør dem neppe gjennomførbare. I denne sammenhengen er oppdagelsen av sykdomsbiomarkører av største betydning. Biomarkører assosiert med sykdomsprogresjon og/eller med terapeutisk intervensjon kan lettere verifiseres enn endringene målt med kliniske skalaer. Seminalstudier har vist at okulomotoriske endringer og vestibulo-okulær refleks (VOR) svekkelse kan være tilstede selv under presymptomatiske perioder. Vår primære hypotese er øyebevegelsesparametere inkludert VOR, saccades, jevn forfølgelse og fiksering målt ved videookulografi kan være biomarkører for SCA3/MJD sykdomsprogresjon. Utenom det tar etterforskerne sikte på å teste om kandidatbiomarkørene viser endringer før sykdomsutbruddet og om deres respons vil være bedre enn kliniske skalaer, med mer merkbare variasjoner over en kortere tidsperiode. Studiet vil bestå av en prospektiv observasjon av emner i et naturhistorisk design. Etterforskerne vil overvåke sykdomsprogresjonen til CAGexp-bærerne gjennom kliniske skalaer og videookulografi. Minst 75 voksne forsøkspersoner fra Rio Grande do Sul vil bli invitert til å delta i studien, og minst 50 av deltakerne vil være asymptomatiske forsøkspersoner, med 50 % risiko for å bære mutasjonen. Studiedesignet vil tillate forsøkspersonene som ønsket og evaluatorene å holde seg blinde for forsøkspersonenes genotyper. Deltakerne vil bli stratifisert i tre grupper: ataksiske bærere, pre-ataksiske bærere og ikke-bærere (kontroller). Genotyper vil bli registrert separat for å garantere dobbel blindhet. For hver pre-ataksisk bærer vil tiden frem til sykdomsutbruddet bli estimert ved hjelp av en tidligere bygd ligning, der individuell alder og CAGexp er determinantene. Følgende kliniske skalaer vil bli brukt i alle emner ved baseline og i månedene 12 og 24: SARA, SCAFI, CCFS, NESSCA, INAS og ICARS. Oculomotorisk funksjon vil bli registrert i video og analysert ved hjelp av EyeSeeCam-enheten. Progresjonsrater for alle variabler vil bli estimert ved hjelp av blandede modeller, inkludert som kovariater alder, grupper og deres interaksjoner. Progresjonsrater, effektstørrelser og respons på endringer vil bli etablert for alle parametere og resultater vil bli sammenlignet mellom kandidatbiomarkører.