Přirozená historie okulomotorické neurofyziologie u ataxických a preataxických přenašečů SCA3/MJD (BIGPRO)

Spinocerebelární ataxie typu 3, také nazývaná Machado-Josephova nemoc (SCA3/MJD), je autozomálně dominantní neurodegenerativní porucha způsobená expanzí CAG (CAGexp) na ATXN3. Více než 20 let po identifikaci kauzální mutace nebyla objevena žádná forma prevence nebo léčby tohoto neschopného stavu. Podobně jako u jiných polyglutaminových (polyQ) onemocnění má SCA3/MJD pomalou progresi. Změny detekované klinickými stupnicemi jsou malé, a proto jsou k dokumentaci progrese onemocnění zapotřebí dlouhé intervaly. Klinické studie využívající klinické škály jako primární výsledky by měly být velmi dlouhé, což je činí obtížně proveditelnými. V této souvislosti je nanejvýš důležitý objev biomarkerů onemocnění. Biomarkery spojené s progresí onemocnění a/nebo s terapeutickou intervencí lze ověřit snadněji než změny měřené klinickými stupnicemi. Seminární studie prokázaly, že okulomotorické změny a poškození vestibulo-okulárního reflexu (VOR) mohou být přítomny i během presymptomatických období. Naší primární hypotézou je, že parametry očních pohybů včetně VOR, sakád, plynulé pronásledování a fixace měřené videookulografií by mohly být biomarkery progrese onemocnění SCA3/MJD. Kromě toho se výzkumníci zaměřují na testování, zda kandidátní biomarkery vykazují změny před nástupem onemocnění a zda bude jejich odezva lepší než u klinických škál, s výraznějšími odchylkami během kratšího časového období. Studie bude sestávat z prospektivního pozorování subjektů v přírodopisném designu. Vyšetřovatelé budou sledovat progresi onemocnění nosičů CAGexp prostřednictvím klinických škál a videookulografie. K účasti ve studii bude pozváno alespoň 75 dospělých subjektů z Rio Grande do Sul a alespoň 50 účastníků bude asymptomatickými subjekty s 50% rizikem přenosu mutace. Design studie umožní subjektům, které chtěly, a hodnotitelům zůstat zaslepení vůči genotypům subjektů. Účastníci budou rozděleni do tří skupin: ataxičtí dopravci, preataxičtí dopravci a nepřepravci (kontrolní). Genotypy budou zaznamenány odděleně, aby byla zaručena dvojitá slepota. Pro každého preataxického nosiče bude doba do nástupu onemocnění odhadnuta pomocí dříve sestavené rovnice, ve které jsou determinanty individuální věk a CAGexp. Následující klinické škály budou aplikovány u všech subjektů na začátku a v měsících 12 a 24: SARA, SCAFI, CCFS, NESSCA, INAS a ICARS. Okulomotorická funkce bude registrována ve videu a analyzována pomocí zařízení EyeSeeCam. Míry progrese všech proměnných budou odhadnuty pomocí smíšených modelů, včetně kovariát věku, skupin a jejich interakcí. Pro všechny parametry budou stanoveny míry progrese, velikosti účinků a reakce na změny a výsledky budou porovnány mezi kandidátskými biomarkery.