Natuurlijke historie van oculomotorische neurofysiologie bij ataxische en pre-ataxische dragers van SCA3/MJD (BIGPRO)

Spinocerebellaire ataxie type 3, ook wel de ziekte van Machado-Joseph (SCA3/MJD) genoemd, is een autosomaal dominante neurodegeneratieve aandoening die wordt veroorzaakt door een CAG-expansie (CAGexp) op ATXN3. Meer dan 20 jaar na de identificatie van de oorzakelijke mutatie is er geen enkele vorm van preventie of behandeling voor deze invaliderende aandoening ontdekt. Net als bij andere polyglutamine (polyQ) ziekten, heeft SCA3/MJD een langzame progressie. Veranderingen die door klinische schalen worden gedetecteerd, zijn klein en daarom zijn lange intervallen nodig om ziekteprogressie te documenteren. Klinische onderzoeken met klinische schalen als primaire uitkomsten zouden erg lang moeten zijn, wat ze nauwelijks haalbaar maakt. In deze context is de ontdekking van biomarkers voor ziekten van het grootste belang. Biomarkers die verband houden met ziekteprogressie en/of met therapeutische interventie kunnen gemakkelijker worden geverifieerd dan de veranderingen gemeten door klinische schalen. Baanbrekende onderzoeken hebben aangetoond dat oculomotorische veranderingen en vestibulo-oculaire reflex (VOR)-stoornissen zelfs tijdens presymptomatische perioden aanwezig kunnen zijn. Onze primaire hypothese is dat oogbewegingsparameters, waaronder VOR, saccades, soepele achtervolging en fixatie gemeten door video-oculografie, biomarkers kunnen zijn van SCA3 / MJD-ziekteprogressie. Daarnaast willen de onderzoekers testen of de kandidaat-biomarkers veranderingen vertonen vóór het begin van de ziekte en of hun reactievermogen beter zal zijn dan die van klinische schalen, met meer waarneembare variaties gedurende een kortere periode. Het onderzoek zal bestaan ​​uit een prospectieve observatie van proefpersonen in een natuurhistorisch ontwerp. De onderzoekers zullen de ziekteprogressie van de CAGexp-dragers volgen via klinische schalen en video-oculografie. Ten minste 75 volwassen proefpersonen uit Rio Grande do Sul zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek, en ten minste 50 van de deelnemers zullen asymptomatische proefpersonen zijn, met een risico van 50% om de mutatie te dragen. Door de onderzoeksopzet kunnen de proefpersonen die dat wilden en de beoordelaars blind blijven voor de genotypen van de proefpersonen. Deelnemers worden gestratificeerd in drie groepen: atactische dragers, pre-ataxische dragers en niet-dragers (controles). Genotypes worden apart geregistreerd om dubbele blindheid te garanderen. Voor elke pre-ataxische drager zal de tijd tot het begin van de ziekte worden geschat door middel van een eerder gebouwde vergelijking, waarin individuele leeftijd en CAGexp de bepalende factoren zijn. De volgende klinische schalen zullen worden toegepast bij alle proefpersonen bij baseline en na 12 en 24 maanden: SARA, SCAFI, CCFS, NESSCA, INAS en ICARS. De oculomotorische functie wordt geregistreerd in video en geanalyseerd met behulp van het EyeSeeCam-apparaat. Progressiepercentages van alle variabelen zullen worden geschat door gemengde modellen, inclusief leeftijd, groepen en hun interacties als covariabelen. Progressiepercentages, effectgroottes en reactievermogen op verandering zullen voor alle parameters worden vastgesteld en de resultaten zullen worden vergeleken tussen kandidaat-biomarkers.