Естественная история глазодвигательной нейрофизиологии у атаксических и преатактических носителей SCA3/MJD (BIGPRO)

Спиноцеребеллярная атаксия типа 3, также называемая болезнью Мачадо-Джозефа (SCA3/MJD), представляет собой аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, вызванное расширением CAG (CAGexp) на ATXN3. Спустя более 20 лет после выявления причинной мутации не было обнаружено никаких форм профилактики или лечения этого инвалидизирующего состояния. Подобно другим полиглутаминовым (полиQ) заболеваниям, SCA3/MJD имеет медленное прогрессирование. Изменения, выявляемые по клиническим шкалам, невелики, поэтому для документирования прогрессирования заболевания необходимы длительные интервалы. Клинические испытания с использованием клинических шкал в качестве первичных исходов должны быть очень длительными, что делает их практически невыполнимыми. В этом контексте открытие биомаркеров заболеваний имеет первостепенное значение. Биомаркеры, связанные с прогрессированием заболевания и/или терапевтическим вмешательством, могут быть более легко проверены, чем изменения, измеряемые клиническими шкалами. Основополагающие исследования показали, что глазодвигательные изменения и нарушение вестибуло-окулярного рефлекса (ВОР) могут присутствовать даже в предсимптоматические периоды. Наша основная гипотеза заключается в том, что параметры движения глаз, включая VOR, саккады, плавное преследование и фиксацию, измеренные с помощью видеоокулографии, могут быть биомаркерами прогрессирования заболевания SCA3/MJD. Кроме того, исследователи стремятся проверить, представляют ли биомаркеры-кандидаты изменения до начала заболевания и будет ли их чувствительность лучше, чем у клинических шкал, с более заметными изменениями в течение более короткого периода времени. Исследование будет состоять из проспективного наблюдения за субъектами в дизайне естественной истории. Исследователи будут отслеживать прогрессирование заболевания у носителей CAGexp с помощью клинических весов и видеоокулографии. По крайней мере, 75 взрослых субъектов из Риу-Гранди-ду-Сул будут приглашены для участия в исследовании, и по крайней мере 50 участников будут бессимптомными субъектами с 50-процентным риском переноса мутации. Дизайн исследования позволит испытуемым, которые хотели, и оценщикам не знать генотипы испытуемых. Участники будут разделены на три группы: носители атаксии, носители преатаксии и не носители (контроль). Генотипы будут записываться отдельно, чтобы гарантировать двойную слепоту. Для каждого пре-атаксического носителя время до начала заболевания будет оцениваться по ранее построенному уравнению, в котором определяющими факторами являются индивидуальный возраст и CAGexp. Следующие клинические шкалы будут применяться ко всем субъектам в начале исследования и через 12 и 24 месяца: SARA, SCAFI, CCFS, NESSCA, INAS и ICARS. Глазодвигательная функция будет зарегистрирована на видео и проанализирована с помощью устройства EyeSeeCam. Темпы прогрессии всех переменных будут оцениваться с помощью смешанных моделей, в том числе в качестве ковариантов возраста, групп и их взаимодействий. Скорость прогрессирования, размер эффекта и реакция на изменение будут установлены для всех параметров, и результаты будут сравниваться между биомаркерами-кандидатами.