Storia naturale della neurofisiologia oculomotoria nei portatori atassici e preatassici di SCA3/MJD (BIGPRO)

L'atassia spinocerebellare di tipo 3, chiamata anche malattia di Machado-Joseph (SCA3/MJD), è una malattia neurodegenerativa autosomica dominante causata da un'espansione CAG (CAGexp) su ATXN3. Oltre 20 anni dopo l'identificazione della mutazione causale, non è stata scoperta alcuna forma di prevenzione o cura per questa condizione invalidante. Analogamente ad altre malattie da poliglutammina (polyQ), SCA3/MJD ha una lenta progressione. I cambiamenti rilevati dalle scale cliniche sono piccoli e, pertanto, sono necessari lunghi intervalli per documentare la progressione della malattia. Gli studi clinici che utilizzano le scale cliniche come risultati primari dovrebbero essere molto lunghi, il che li rende difficilmente realizzabili. In questo contesto, la scoperta di biomarcatori di malattia è della massima importanza. I biomarcatori associati alla progressione della malattia e/o all'intervento terapeutico potrebbero essere verificati più facilmente rispetto ai cambiamenti misurati dalle scale cliniche. Studi seminali hanno dimostrato che le alterazioni oculomotorie e la compromissione del riflesso vestibolo-oculare (VOR) possono essere presenti anche durante i periodi presintomatici. La nostra ipotesi principale è che i parametri del movimento oculare tra cui VOR, saccadi, inseguimento regolare e fissazione misurati dalla video-oculografia potrebbero essere biomarcatori della progressione della malattia SCA3/MJD. Oltre a ciò, i ricercatori mirano a verificare se i biomarcatori candidati presentano cambiamenti prima dell'insorgenza della malattia e se la loro reattività sarà migliore di quella delle scale cliniche, con variazioni più evidenti durante un periodo di tempo più breve. Lo studio consisterà in un'osservazione prospettica di soggetti in un disegno di storia naturale. Gli investigatori monitoreranno la progressione della malattia dei portatori di CAGexp attraverso scale cliniche e video-oculografia. Almeno 75 soggetti adulti del Rio Grande do Sul saranno invitati a partecipare allo studio e almeno 50 dei partecipanti saranno soggetti asintomatici, con il 50% di rischio di portare la mutazione. Il disegno dello studio consentirà ai soggetti che lo desideravano e ai valutatori di rimanere ciechi rispetto ai genotipi dei soggetti. I partecipanti saranno stratificati in tre gruppi: portatori atassici, portatori pre-atassici e non portatori (controlli). I genotipi saranno registrati separatamente per garantire la doppia cecità. Per ogni portatore pre-atassico, il tempo fino all'insorgenza della malattia sarà stimato da un'equazione precedentemente costruita, in cui l'età individuale e CAGexp sono i fattori determinanti. Le seguenti scale cliniche saranno applicate a tutti i soggetti al basale e ai mesi 12 e 24: SARA, SCAFI, CCFS, NESSCA, INAS e ICARS. La funzione oculomotoria sarà registrata in video e analizzata utilizzando il dispositivo EyeSeeCam. I tassi di progressione di tutte le variabili saranno stimati mediante modelli misti, includendo come covariate l'età, i gruppi e le loro interazioni. I tassi di progressione, le dimensioni dell'effetto e la reattività al cambiamento saranno stabiliti per tutti i parametri e i risultati saranno confrontati tra i biomarcatori candidati.