História Natural da Neurofisiologia Oculomotora em Portadores Atáxicos e Pré-atáxicos de SCA3/MJD (BIGPRO)

A ataxia espinocerebelar tipo 3, também chamada de doença de Machado-Joseph (SCA3/MJD), é uma doença neurodegenerativa autossômica dominante causada por uma expansão CAG (CAGexp) no ATXN3. Mais de 20 anos após a identificação da mutação causal, nenhuma forma de prevenção ou tratamento para esta condição incapacitante foi descoberta. Da mesma forma que outras doenças de poliglutamina (polyQ), a SCA3/MJD tem uma progressão lenta. As alterações detectadas pelas escalas clínicas são pequenas e, portanto, longos intervalos são necessários para documentar a progressão da doença. Ensaios clínicos utilizando escalas clínicas como desfechos primários devem ser muito longos, o que os torna dificilmente viáveis. Nesse contexto, a descoberta de biomarcadores de doenças é de extrema importância. Os biomarcadores associados à progressão da doença e/ou à intervenção terapêutica podem ser mais facilmente verificados do que as alterações medidas por escalas clínicas. Estudos seminais demonstraram que alterações oculomotoras e comprometimento do reflexo vestíbulo-ocular (RVO) podem estar presentes mesmo durante períodos pré-sintomáticos. Nossa hipótese principal é que os parâmetros do movimento ocular, incluindo VOR, sacadas, perseguição suave e fixação medidos por video-oculografia, podem ser biomarcadores da progressão da doença SCA3/MJD. Além disso, os pesquisadores pretendem testar se os biomarcadores candidatos apresentam alterações antes do início da doença e se sua responsividade será melhor do que as escalas clínicas, com variações mais perceptíveis em um período de tempo menor. O estudo consistirá em uma observação prospectiva de sujeitos em um projeto de história natural. Os investigadores irão monitorar a progressão da doença dos portadores de CAGexp por meio de escalas clínicas e video-oculografia. Serão convidados a participar do estudo pelo menos 75 indivíduos adultos do Rio Grande do Sul, sendo que no mínimo 50 participantes serão assintomáticos, com 50% de risco de serem portadores da mutação. O desenho do estudo permitirá que os sujeitos que desejam e os avaliadores permaneçam cegos para os genótipos dos sujeitos. Os participantes serão estratificados em três grupos: portadores atáxicos, portadores pré-atáxicos e não portadores (controles). Os genótipos serão registrados separadamente para garantir a dupla cegueira. Para cada portador pré-atáxico, o tempo até o início da doença será estimado por uma equação previamente construída, na qual a idade individual e o CAGexp são os determinantes. As seguintes escalas clínicas serão aplicadas em todos os indivíduos no início e nos meses 12 e 24: SARA, SCAFI, CCFS, NESSCA, INAS e ICARS. A função oculomotora será registrada em vídeo e analisada por meio do dispositivo EyeSeeCam. As taxas de progressão de todas as variáveis ​​serão estimadas por modelos mistos, incluindo como covariáveis ​​idade, grupos e suas interações. Taxas de progressão, tamanhos de efeito e capacidade de resposta à mudança serão estabelecidos para todos os parâmetros e os resultados serão comparados entre biomarcadores candidatos.