Historia naturalna neurofizjologii okoruchowej u ataktycznych i przedataktycznych nosicieli SCA3/MJD (BIGPRO)

Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa typu 3, zwana także chorobą Machado-Josepha (SCA3/MJD), jest autosomalną dominującą chorobą neurodegeneracyjną spowodowaną ekspansją CAG (CAGexp) na ATXN3. Ponad 20 lat po zidentyfikowaniu mutacji przyczynowej nie odkryto żadnej formy zapobiegania ani leczenia tego obezwładniającego stanu. Podobnie jak inne choroby poliglutaminowe (poliQ), SCA3/MJD ma powolny postęp. Zmiany wykrywane przez skale kliniczne są niewielkie i dlatego potrzebne są długie odstępy czasu, aby udokumentować postęp choroby. Badania kliniczne wykorzystujące skale kliniczne jako główne wyniki powinny być bardzo długie, co czyni je mało wykonalnymi. W tym kontekście odkrycie biomarkerów chorobowych ma ogromne znaczenie. Biomarkery związane z progresją choroby i/lub interwencją terapeutyczną mogą być łatwiej zweryfikowane niż zmiany mierzone skalami klinicznymi. Przełomowe badania wykazały, że zmiany okoruchowe i upośledzenie odruchu przedsionkowo-ocznego (VOR) mogą być obecne nawet w okresach przedobjawowych. Naszą podstawową hipotezą jest to, że parametry ruchu gałek ocznych, w tym VOR, sakkady, płynne pościg i fiksacja mierzone za pomocą wideo-okulografii, mogą być biomarkerami progresji choroby SCA3/MJD. Poza tym badacze zamierzają sprawdzić, czy kandydaci na biomarkery wykazują zmiany przed wystąpieniem choroby i czy ich reakcja będzie lepsza niż w skalach klinicznych, z bardziej zauważalnymi zmianami w krótszym okresie czasu. Badanie będzie polegało na prospektywnej obserwacji badanych w ramach projektu historii naturalnej. Badacze będą monitorować postęp choroby nosicieli CAGexp za pomocą skal klinicznych i wideo-okulografii. Co najmniej 75 dorosłych osób z Rio Grande do Sul zostanie zaproszonych do udziału w badaniu, a co najmniej 50 uczestników będzie osobami bezobjawowymi, z 50% ryzykiem nosicielstwa mutacji. Projekt badania pozwoli badanym, którzy chcieli, oraz oceniającym pozostać ślepymi na genotypy badanych. Uczestnicy zostaną podzieleni na trzy grupy: nosiciele ataksji, nosiciele przed ataksją i osoby niebędące nosicielami (grupa kontrolna). Genotypy będą rejestrowane oddzielnie, aby zagwarantować podwójną ślepotę. Dla każdego nosiciela preataksji czas do wystąpienia choroby zostanie oszacowany za pomocą wcześniej zbudowanego równania, w którym determinantami są indywidualny wiek i CAGexp. Następujące skale kliniczne zostaną zastosowane u wszystkich pacjentów na początku badania oraz w miesiącach 12 i 24: SARA, SCAFI, CCFS, NESSCA, INAS i ICARS. Funkcja okoruchowa zostanie zarejestrowana na wideo i przeanalizowana za pomocą urządzenia EyeSeeCam. Współczynniki progresji wszystkich zmiennych zostaną oszacowane za pomocą modeli mieszanych, w tym wieku, grup i ich interakcji jako współzmiennych. Wskaźniki progresji, rozmiary efektów i reakcja na zmiany zostaną ustalone dla wszystkich parametrów, a wyniki zostaną porównane między kandydującymi biomarkerami.