Natural History of Oculomotor Neurophysiology in ataxic and pre-ataxic carriers of SCA3/MJD (BIGPRO)

Spinocerebellar ataksi type 3, også kaldet Machado-Josephs sygdom (SCA3/MJD), er en autosomal dominant neurodegenerativ lidelse forårsaget af en CAG-udvidelse (CAGexp) på ATXN3. Over 20 år efter identifikation af årsagsmutationen blev der ikke opdaget nogen form for forebyggelse eller behandling af denne invaliderende tilstand. På samme måde som andre polyglutamin (polyQ) sygdomme har SCA3/MJD en langsom progression. Ændringer påvist af kliniske skalaer er små, og derfor er lange intervaller nødvendige for at dokumentere sygdomsprogression. Kliniske forsøg med kliniske skalaer som primære resultater bør være meget lange, hvilket gør dem næppe gennemførlige. I denne sammenhæng er opdagelsen af ​​sygdomsbiomarkører af yderste vigtighed. Biomarkører forbundet med sygdomsprogression og/eller med terapeutisk intervention kan være lettere verificeret end ændringerne målt ved kliniske skalaer. Seminale undersøgelser har vist, at oculomotoriske ændringer og vestibulo-okulær refleks (VOR) svækkelse kan være til stede selv under præsymptomatiske perioder. Vores primære hypotese er øjenbevægelsesparametre inklusive VOR, saccades, glat forfølgelse og fiksering målt ved video-okulografi kunne være biomarkører for SCA3/MJD sygdomsprogression. Udover det sigter efterforskerne på at teste, om kandidatbiomarkørerne viser ændringer før sygdomsdebut, og om deres reaktionsevne vil være bedre end kliniske skalaer med mere mærkbare variationer over en kortere periode. Undersøgelsen vil bestå af en prospektiv observation af emner i et naturhistorisk design. Efterforskerne vil overvåge sygdomsprogression af CAGexp-bærerne gennem kliniske skalaer og video-okulografi. Mindst 75 voksne forsøgspersoner fra Rio Grande do Sul vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen, og mindst 50 af deltagerne vil være asymptomatiske forsøgspersoner med 50 % risiko for at bære mutationen. Undersøgelsesdesignet vil gøre det muligt for de forsøgspersoner, der ønskede, og evaluatorerne at forblive blinde for forsøgspersonernes genotyper. Deltagerne vil blive stratificeret i tre grupper: ataksiske bærere, præ-ataksiske bærere og ikke-bærere (kontroller). Genotyper vil blive registreret separat for at garantere dobbeltblindhed. For hver præ-ataxisk bærer vil tiden indtil sygdomsdebut blive estimeret ved en tidligere opbygget ligning, hvor individuel alder og CAGexp er determinanterne. Følgende kliniske skalaer vil blive anvendt i alle forsøgspersoner ved baseline og i måned 12 og 24: SARA, SCAFI, CCFS, NESSCA, INAS og ICARS. Oculomotorisk funktion vil blive registreret i video og analyseret ved hjælp af EyeSeeCam-enheden. Progressionsrater for alle variabler vil blive estimeret af blandede modeller, herunder som kovariater alder, grupper og deres interaktioner. Progressionshastigheder, effektstørrelser og reaktionsevne over for ændringer vil blive etableret for alle parametre, og resultater vil blive sammenlignet mellem kandidatbiomarkører.