Historia natural de la neurofisiología oculomotora en portadores atáxicos y preataxicos de SCA3/MJD (BIGPRO)

La ataxia espinocerebelosa tipo 3, también llamada enfermedad de Machado-Joseph (SCA3/MJD), es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante causado por una expansión CAG (CAGexp) en ATXN3. Más de 20 años después de la identificación de la mutación causal, no se descubrió ninguna forma de prevención o tratamiento para esta condición incapacitante. Al igual que otras enfermedades poliglutamina (polyQ), SCA3/MJD tiene una progresión lenta. Los cambios detectados por las escalas clínicas son pequeños y, por lo tanto, se necesitan intervalos largos para documentar la progresión de la enfermedad. Los ensayos clínicos que utilizan escalas clínicas como resultados primarios deberían ser muy largos, lo que los hace poco factibles. En este contexto, el descubrimiento de biomarcadores de enfermedades es de suma importancia. Los biomarcadores asociados con la progresión de la enfermedad y/o con la intervención terapéutica podrían verificarse más fácilmente que los cambios medidos por escalas clínicas. Estudios seminales han demostrado que las alteraciones oculomotoras y el deterioro del reflejo vestíbulo-ocular (VOR) pueden estar presentes incluso durante los períodos presintomáticos. Nuestra hipótesis principal es que los parámetros del movimiento ocular, incluidos el VOR, los movimientos sacádicos, el seguimiento suave y la fijación medidos por videooculografía, podrían ser biomarcadores de la progresión de la enfermedad SCA3/MJD. Además de eso, los investigadores pretenden probar si los biomarcadores candidatos presentan cambios antes del inicio de la enfermedad y si su capacidad de respuesta será mejor que la de las escalas clínicas, con variaciones más notorias durante un período de tiempo más corto. El estudio consistirá en una observación prospectiva de sujetos en un diseño de historia natural. Los investigadores monitorearán la progresión de la enfermedad de los portadores de CAGexp a través de escalas clínicas y video-oculografía. Al menos 75 sujetos adultos de Rio Grande do Sul serán invitados a participar del estudio, y al menos 50 de los participantes serán sujetos asintomáticos, con 50% de riesgo de portar la mutación. El diseño del estudio permitirá que los sujetos que lo deseen y los evaluadores permanezcan ciegos a los genotipos de los sujetos. Los participantes se estratificarán en tres grupos: portadores atáxicos, portadores preatáxicos y no portadores (controles). Los genotipos se registrarán por separado para garantizar el doble ciego. Para cada portador preatáxico, el tiempo hasta el inicio de la enfermedad se estimará mediante una ecuación construida previamente, en la que la edad del individuo y el CAGexp son los determinantes. Se aplicarán las siguientes escalas clínicas a todos los sujetos al inicio y a los 12 y 24 meses: SARA, SCAFI, CCFS, NESSCA, INAS e ICARS. La función oculomotora se registrará en video y se analizará mediante el dispositivo EyeSeeCam. Las tasas de progresión de todas las variables se estimarán mediante modelos mixtos, incluyendo como covariables la edad, los grupos y sus interacciones. Se establecerán las tasas de progresión, los tamaños del efecto y la capacidad de respuesta al cambio para todos los parámetros y los resultados se compararán entre los biomarcadores candidatos.