Natural History of Oculomotor Neurophysiology in ataxic and pre-ataxic carriers of SCA3/MJD (BIGPRO)

Spinocerebellär ataxi typ 3, även kallad Machado-Josephs sjukdom (SCA3/MJD), är en autosomal dominant neurodegenerativ störning som orsakas av en CAG-expansion (CAGexp) på ATXN3. Över 20 år efter identifieringen av orsaksmutationen upptäcktes ingen form av förebyggande eller behandling av detta invalidiserande tillstånd. I likhet med andra polyglutaminsjukdomar (polyQ) har SCA3/MJD en långsam progression. Förändringar som upptäcks av kliniska skalor är små och därför krävs långa intervall för att dokumentera sjukdomsprogression. Kliniska prövningar med kliniska skalor som primära resultat bör vara mycket långa, vilket gör dem knappast genomförbara. I detta sammanhang är upptäckten av sjukdomsbiomarkörer av yttersta vikt. Biomarkörer associerade med sjukdomsprogression och/eller med terapeutisk intervention kan vara lättare att verifiera än förändringar som mäts med kliniska skalor. Seminalstudier har visat att oculomotoriska förändringar och vestibulo-okulär reflex (VOR) försämring kan förekomma även under presymptomatiska perioder. Vår primära hypotes är att parametrar för ögonrörelser inklusive VOR, saccades, smidig jakt och fixering mätt med video-okulografi kan vara biomarkörer för SCA3/MJD-sjukdomsprogression. Utöver det strävar forskarna efter att testa om kandidatbiomarkörerna visar förändringar före sjukdomsdebut och om deras lyhördhet kommer att vara bättre än kliniska skalor, med mer märkbara variationer under en kortare tidsperiod. Studien kommer att bestå av en prospektiv observation av ämnen i en naturhistorisk design. Utredarna kommer att övervaka sjukdomsprogression hos CAGexp-bärarna genom kliniska skalor och videookulografi. Minst 75 vuxna försökspersoner från Rio Grande do Sul kommer att bjudas in att delta i studien, och minst 50 av deltagarna kommer att vara asymtomatiska försökspersoner, med 50 % risk att bära på mutationen. Studiedesignen kommer att tillåta de försökspersoner som ville och utvärderarna att förbli blinda för försökspersoners genotyper. Deltagarna kommer att stratifieras i tre grupper: ataxiska bärare, pre-ataktiska bärare och icke-bärare (kontroller). Genotyper kommer att registreras separat för att garantera dubbelblindhet. För varje pre-ataxisk bärare kommer tiden fram till sjukdomsdebut att uppskattas av en ekvation som tidigare byggts, där individuell ålder och CAGexp är determinanterna. Följande kliniska skalor kommer att tillämpas i alla försökspersoner vid baslinjen och vid månaderna 12 och 24: SARA, SCAFI, CCFS, NESSCA, INAS och ICARS. Oculomotorisk funktion kommer att registreras i video och analyseras med hjälp av EyeSeeCam-enheten. Progressionshastigheter för alla variabler kommer att uppskattas av blandade modeller, inklusive som kovariater ålder, grupper och deras interaktioner. Progressionshastigheter, effektstorlekar och känslighet för förändring kommer att fastställas för alla parametrar och resultat kommer att jämföras mellan kandidatbiomarkörer.