Minocycline i MS: Bekreftelse av nytte (MS)

Bakgrunn: Multippel sklerose (MS) er en kronisk autoimmun sykdom i sentralnervesystemet (CNS) karakterisert ved tilstedeværelsen av multifokale lesjoner med betennelse, demyelinisering og aksonal skade. De fleste mennesker med MS presenterer en første klinisk demyeliniserende hendelse. Denne studien vil bestemme effekten av minocyklinbehandling etter en første klinisk demyeliniserende hendelse.

Etterforskerne viste nylig at minocycline, et andregenerasjons tetracyklinantibiotikum med immunmodulerende egenskaper, forsinker konvertering fra en første klinisk demyeliniserende hendelse til MS innen 6 måneder. Mens fordelen forble betydelig etter 12 måneder, klarte ikke etterforskerne å bekrefte fordelen etter 24 måneder. En ny prøve er nødvendig for å bekrefte fordelen ved 6 og 12 måneder og for å avgjøre om fordelen varer til 24 måneder. Siden denne tidligere studien har de diagnostiske kriteriene for MS endret seg, og de fleste med første kliniske demyeliniserende hendelser, tidligere kalt et klinisk isolert syndrom (CIS), som oppfyller studiens inklusjonskriterier, kan nå diagnostiseres med MS. Resultatet av denne studien forblir imidlertid klinisk viktig fordi det representerer tiden før ny sykdomsaktivitet oppstår. Det er ny aktivitet (hjernebetennelse eller hjerneskade) som etterforskerne prøver å forhindre med behandling. I Alberta refunderes ikke andre utprøvde terapier for CIS, selv når MS nå kan diagnostiseres ved utbruddet av Alberta Blå Kors. Derfor har de fleste fortsatt ikke tilgang til behandling, annet enn minocyklin. Minocyklin er derfor en rimelig behandling på dette stadiet av sykdommen. Mens etterforskerne har drevet lobbyvirksomhet for at disse refusjonskriteriene skal endres, vil det fortsatt være forsinkelser i tilgangen til andre terapier. Dette vil gjøre minocyklin verdifullt, i det minste som en broterapi, mens man venter på muligheten til å starte andre terapier. Derfor er det fortsatt klinisk viktig å bekrefte dens effekt.

Mål: Dette forslaget vil tillate etterforskerne å bekrefte at minocyklinbehandling reduserer risikoen hos individer med en første klinisk demyeliniserende hendelse (CIS eller CIS/MS) for å få ytterligere inflammatorisk sykdomsaktivitet som tilsvarer endepunktet som indikerer at de konverterte til MS (av 2005 McDonald MS Criteria).

Pasientpopulasjon: Deltakerne må oppfylle de samme inklusjons- og eksklusjonskriteriene som ble brukt i etterforskernes forrige fase III-minocyklinstudie. Disse kriteriene er identiske med etterforskernes tidligere CIS-forsøk og ligner veldig på andre CIS-forsøk. I tillegg, for å sikre at kohorten forblir konsistent med deltakere i tidligere CIS-forsøk, vil etterforskerne overvåke egenskapene til den deltakende befolkningen for å sikre at de gjenspeiler flertallet av tidligere CIS-forsøk. Etterforskerne forventer at tiden siden utbruddet av CIS kan trenge å reduseres under forsøket for å sikre at etterforskerne begrenser antall deltakere med lengre tid fra utbruddet for å matche etterforskernes tidligere forsøk. Dette vil følges nøye.

Rekruttering: Pasienter henvist til Calgary MS Clinic med ny debut av mistanke om MS ses vanligvis innen 4 uker etter henvisning. En MR-skanning av hjernen deres vil ha blitt fullført før henvisning eller vil bli arrangert på en hastebasis. Dette vil være screening/baseline MR. Pasienter vurderes rutinemessig for tilstander som etterligner MS som standard praksis i MS-klinikken. Hvis en diagnose av CIS eller CIS/MS stilles, blir de informert om diagnosen deres, informert om risikoen for MS og ytterligere CNS-betennelse (klinisk eller subklinisk hvis det oppdages ved MR), og de tilbys behandlinger som kan redusere disse risikoene . Det arrangeres klinisk og MR-oppfølging og de anbefales å kontakte klinikksykepleier dersom de har nye eller forverrede nevrologiske symptomer. Gjeldende godkjente behandlinger for MS refunderes ikke gjennom Alberta Blue Cross spesialautorisasjonsprogram før en MS-diagnose er bekreftet og en ny inflammatorisk hendelse har oppstått. Derfor er det få pasienter som starter de nåværende godkjente MS-terapiene som koster $13.154 til $34.780 per år. Selv en egenbetaling på 20 % er veldig dyrt. Imidlertid har de fleste pasienter råd til minocycline 100 mg to ganger daglig (mindre enn $500 per år), og derfor velger mange nå å starte det. De fleste andre velger ingen behandling. Pasienter diagnostisert med CIS eller CIS/MS vil bli invitert til å bli screenet for å være kvalifisert til å delta i denne åpne studien. Alle samtykkende pasienter som oppfyller studiekriteriene vil bli registrert.

Over 48 måneder vil 148 pasienter bli registrert. Opptil 200 pasienter kan screenes fordi noen screenede pasienter ikke vil oppfylle MR-kriteriene for inkludering og noen kan velge å ta en annen behandling.

Behandling: Studiedeltakere vil bli inkludert i denne studien hvis de bestemmer seg for å starte behandling med minocyklin. Deltakere som melder seg på og tar minst én dose minocyklin vil bli evaluert i intensjonen om å behandle befolkningen. Deltakerne vil bli bedt om å fortsette minocyklin og prøvedeltakelse i opptil 24 måneder, men vil bli avbrutt tidligere hvis de når studiens endepunkt (MS i henhold til McDonald-kriteriene fra 2005). Fortsettelse av minocyklin etter denne perioden vil avgjøres av deltakeren og deres nevrolog, da denne perioden ikke vil være en del av den kliniske studien.

Deltakerne vil bli inkludert i en analysegruppe per protokoll hvis de tar 80 % av det foreskrevne minocyklinet og har alt på studiens kliniske og bildediagnostiske evalueringer før de når studiens endepunkt. Overholdelse vil bli bestemt basert på utlevert medikament og antall piller. Deltakerne vil bli bedt om å ta med sine tomme og delvis brukte pilleflasker for en pilletelling. Andre MS-sykdomsmodifiserende terapier, kroniske systemiske steroider og undersøkelsesbehandlinger er forbudt. Bruk av prevensjon under behandling med minocyklin vil være nødvendig for seksuelt aktive deltakere. Bruk av andre samtidige medisiner vil ikke bli påvirket av studiedeltakelse.

Studieprosedyrer: Klinikkbesøk vil finne sted ved screening, baseline og månedene 1, 3, 6, 12, 18 og 24, og telefonbesøk vil finne sted ved månedene 9, 15 og 21. Screeningen og baseline-besøket kan være på samme dag. MR-skanninger vil bli utført ved baseline (eller innen de siste 2 ukene), og i månedene 3, 6, 12 og 24 (+/- 14 dager). Tidspunktet for kliniske vurderinger og MR-skanninger i minocyklingruppen vil speile etterforskernes tidligere forsøk som reflekterte tidligere CIS-studier. Deltakerne vil fortsette i studien til måned 24 eller til de når det primære endepunktet. De vil bli betraktet som tidlige frafall hvis de avbryter deltakelsen før de når det primære endepunktet. Standard klinisk oppfølging av CIS- og CIS/MS-pasienter gjenspeiler generelt dette oppfølgingsmønsteret.

Klinikkbesøk er rutine i månedene 6, 12 og 24. Studiebesøk i månedene 1, 3 og 18 kreves kun for prøven. Telefonbesøk er kun for rettssaken. Hjerne-MR er rutine i månedene 6, 12 og 24, og klinikkpasienter som har forsterkende lesjoner på baseline-MR, har vanligvis også en skanning etter 3 måneder fordi de har svært høy risiko for tidlig ny sykdomsaktivitet. Studiedeltakere uten forsterkende lesjoner på deres baseline MR vil derfor ha en MR etter 3 måneder bare fordi de er studiedeltakere. Dette er de eneste MR-skanningene som gjøres utenfor standard klinisk praksis.

Maskering: Kliniske vurderinger og MR-tolkninger vil bli utført av maskerte bedømmere. En maskert kliniker vil fullføre den nevrologiske undersøkelsen og EDSS. Selv om dette er en enkeltarmsstudie pågår flere studier ved etterforskersenteret, og bedømmeren vil være maskert med hensyn til hvilken studie pasienten deltar i. Radiologen som tolker MR vil bli maskert fordi de ikke vil vite at dette er en studie MR.