Minocyklina w stwardnieniu rozsianym: potwierdzenie korzyści (MS)

Wstęp: Stwardnienie rozsiane (SM) jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną ośrodkowego układu nerwowego (OUN), charakteryzującą się występowaniem wieloogniskowych zmian z towarzyszącym stanem zapalnym, demielinizacją i uszkodzeniem aksonów. Większość osób ze stwardnieniem rozsianym ma pierwszy kliniczny epizod demielinizacyjny. Ta próba określi efekty leczenia minocykliną po pierwszym klinicznym zdarzeniu demielinizacyjnym.

Badacze niedawno wykazali, że minocyklina, antybiotyk tetracyklinowy drugiej generacji o właściwościach immunomodulujących, opóźnia przejście od pierwszego klinicznego zdarzenia demielinizacyjnego do stwardnienia rozsianego w ciągu 6 miesięcy. Chociaż korzyści pozostały znaczące po 12 miesiącach, badacze nie byli w stanie potwierdzić korzyści po 24 miesiącach. Potrzebne jest kolejne badanie, aby potwierdzić korzyści po 6 i 12 miesiącach oraz określić, czy korzyści utrzymują się do 24 miesięcy. Od czasu tego wcześniejszego badania kryteria diagnostyczne SM uległy zmianie i u większości osób z pierwszymi klinicznymi epizodami demielinizacyjnymi, wcześniej nazywanymi klinicznie izolowanym zespołem (CIS), które spełniają kryteria włączenia do badania, można teraz zdiagnozować SM. Wynik tego badania pozostaje jednak klinicznie ważny, ponieważ reprezentuje czas do wystąpienia nowej aktywności choroby. Jest to nowa aktywność (zapalenie mózgu lub uszkodzenie mózgu), której badacze próbują zapobiegać za pomocą leczenia. W Albercie inne sprawdzone terapie CIS, nawet jeśli stwardnienie rozsiane można teraz zdiagnozować na początku, nie są refundowane przez Alberta Blue Cross. Dlatego większość ludzi nadal nie ma dostępu do leczenia innego niż minocyklina. Minocyklina jest zatem rozsądnym leczeniem na tym etapie choroby. Chociaż badacze lobbowali za zmianą tych kryteriów refundacji, nadal będą występowały opóźnienia w dostępie do innych terapii. To sprawi, że minocyklina będzie wartościowa, przynajmniej jako terapia pomostowa, podczas oczekiwania na możliwość rozpoczęcia innych terapii. Dlatego potwierdzenie jego skuteczności pozostaje klinicznie ważne.

Cel: Ta propozycja pozwoli badaczom potwierdzić, że leczenie minocykliną zmniejsza ryzyko u osób z pierwszym klinicznym epizodem demielinizacyjnym (CIS lub CIS/MS) dalszej aktywności choroby zapalnej, która jest równoważna z punktem końcowym wskazującym na konwersję do stwardnienia rozsianego (przez 2005 McDonald MS Kryteria).

Populacja pacjentów: Uczestnicy muszą spełniać te same kryteria włączenia i wyłączenia, które były stosowane przez badaczy w poprzedniej fazie badania minocykliny III fazy. Kryteria te są identyczne z kryteriami badaczy z wcześniejszego badania CIS i bardzo podobne do innych badań CIS. Ponadto, aby upewnić się, że kohorta pozostaje spójna z uczestnikami poprzednich badań CIS, badacze będą monitorować cechy uczestniczącej populacji, aby upewnić się, że odzwierciedlają one większość poprzednich badań CIS. Badacze spodziewają się, że czas od wystąpienia CIS może wymagać skrócenia w trakcie badania, aby upewnić się, że badacze ograniczą liczbę uczestników z dłuższym czasem od początku, aby dopasować go do wcześniejszego badania. Będzie to ściśle monitorowane.

Rekrutacja: Pacjenci skierowani do Calgary MS Clinic z nowym początkiem podejrzenia SM są zwykle przyjmowani w ciągu 4 tygodni od skierowania. Badanie MRI ich mózgu zostanie zakończone przed skierowaniem lub zostanie zorganizowane w trybie pilnym. Będzie to badanie przesiewowe/wyjściowe MRI. Pacjenci są rutynowo oceniani pod kątem stanów, które naśladują stwardnienie rozsiane, jako standardowa praktyka w Klinice stwardnienia rozsianego. Jeśli zostanie postawiona diagnoza CIS lub CIS/MS, są oni edukowani na temat swojej diagnozy, informowani o ryzyku SM i dalszego zapalenia OUN (klinicznego lub subklinicznego, jeśli zostanie wykryte przez MRI) oraz oferowane są im terapie, które mogą zmniejszyć to ryzyko . Zaplanowana jest obserwacja kliniczna i MRI oraz zaleca się kontakt z pielęgniarką kliniczną, jeśli wystąpią u nich nowe lub nasilające się objawy neurologiczne. Aktualnie zatwierdzone terapie stwardnienia rozsianego nie są refundowane w ramach specjalnego programu autoryzacji Alberta Blue Cross, dopóki diagnoza stwardnienia rozsianego nie zostanie potwierdzona i nie wystąpi drugi stan zapalny. Dlatego niewielu pacjentów rozpoczyna obecnie zatwierdzone terapie stwardnienia rozsianego, które kosztują od 13 154 do 34 780 USD rocznie. Nawet współpłacenie w wysokości 20% jest bardzo drogie. Jednak większość pacjentów może sobie pozwolić na minocyklinę w dawce 100 mg dwa razy dziennie (mniej niż 500 USD rocznie) i dlatego wielu decyduje się na jej rozpoczęcie. Większość innych nie wybiera żadnego leczenia. Pacjenci, u których zdiagnozowano CIS lub CIS/MS, zostaną zaproszeni do poddania się badaniu przesiewowemu kwalifikującemu do udziału w tym otwartym badaniu. Wszyscy pacjenci wyrażający zgodę, którzy spełniają kryteria badania, zostaną włączeni.

W ciągu 48 miesięcy włączonych zostanie 148 pacjentów. Badaniem przesiewowym może zostać objętych do 200 pacjentów, ponieważ niektórzy pacjenci poddani badaniu przesiewowemu nie spełnią kryteriów włączenia do badania MRI, a niektórzy mogą zdecydować się na inne leczenie.

Leczenie: Uczestnicy badania zostaną włączeni do tego badania, jeśli zdecydują się rozpocząć leczenie minocykliną. Uczestnicy, którzy zapiszą się i przyjmą co najmniej jedną dawkę minocykliny, zostaną poddani ocenie w celu leczenia populacji. Uczestnicy zostaną poproszeni o kontynuowanie udziału minocykliny i próby przez okres do 24 miesięcy, ale zostaną przerwani wcześniej, jeśli osiągną punkt końcowy badania (stwardnienie rozsiane zgodnie z kryteriami McDonalda z 2005 r.). Kontynuacja minocykliny po tym okresie zostanie podjęta przez uczestnika i jego neurologa, ponieważ okres ten nie będzie częścią badania klinicznego.

Uczestnicy zostaną włączeni do grupy analizowanej zgodnie z protokołem, jeśli przyjmą 80% przepisanej minocykliny i przejdą wszystkie oceny kliniczne i obrazowe badania przed osiągnięciem punktu końcowego badania. Przestrzeganie zostanie określone na podstawie wydanych leków i liczby pigułek. Uczestnicy zostaną poproszeni o przyniesienie pustych i częściowo zużytych butelek po pigułkach w celu policzenia pigułek. Zabronione są inne terapie modyfikujące przebieg SM, steroidy o działaniu przewlekłym i eksperymentalne. Stosowanie antykoncepcji podczas leczenia minocykliną będzie wymagane w przypadku aktywnych seksualnie uczestników. Udział w badaniu nie będzie miał wpływu na jednoczesne stosowanie innych leków.

Procedury badawcze: Wizyty w klinice będą miały miejsce podczas badania przesiewowego, w punkcie wyjściowym oraz w miesiącach 1, 3, 6, 12, 18 i 24, a wizyty telefoniczne w miesiącach 9, 15 i 21. Wizyta przesiewowa i wyjściowa mogą odbyć się tego samego dnia. Skany MRI zostaną wykonane na początku badania (lub w ciągu ostatnich 2 tygodni) oraz w miesiącach 3, 6, 12 i 24 (+/- 14 dni). Czas oceny klinicznej i skanów MRI w grupie minocykliny będzie odzwierciedlał poprzednie badanie badaczy, które odzwierciedlało poprzednie badania CIS. Uczestnicy będą kontynuować badanie do 24 miesiąca lub do osiągnięcia głównego punktu końcowego. Zostaną oni uznani za przedwcześnie odpadających, jeśli zakończą uczestnictwo przed osiągnięciem głównego punktu końcowego. Standardowa obserwacja kliniczna pacjentów z CIS i CIS/MS zasadniczo odzwierciedla ten schemat obserwacji.

Wizyty w klinice są rutynowe w 6, 12 i 24 miesiącu. Wizyty studyjne w 1, 3 i 18 miesiącu są wymagane tylko do badania. Wizyty telefoniczne są tylko na próbę. MRI mózgu jest rutynowe w 6, 12 i 24 miesiącu, a pacjenci kliniki, u których w wyjściowym MRI wykryto nasilające się zmiany, zwykle mają również skan po 3 miesiącach, ponieważ są w grupie bardzo wysokiego ryzyka wczesnej nowej aktywności choroby. Uczestnicy badania bez wzmocnienia zmian w ich wyjściowym MRI będą zatem mieli MRI po 3 miesiącach tylko dlatego, że są uczestnikami badania. Są to jedyne skany MRI wykonywane poza standardową praktyką kliniczną.

Maskowanie: Oceny kliniczne i interpretacje MRI będą przeprowadzane przez zamaskowanych asesorów. Zamaskowany lekarz przeprowadzi badanie neurologiczne i EDSS. Chociaż jest to badanie pojedynczej grupy, w ośrodku badaczy trwa kilka badań, a osoba oceniająca będzie zamaskowana co do tego, w którym badaniu uczestniczy pacjent. Radiolog interpretujący MRI będzie zamaskowany, ponieważ nie będzie wiedział, że jest to badanie MRI.