Minocycline dans la SEP : Confirmation des avantages (MS)

Contexte : La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune chronique du système nerveux central (SNC) caractérisée par la présence de lésions multifocales avec inflammation, démyélinisation et lésion axonale. La plupart des personnes atteintes de SEP présentent un premier événement clinique de démyélinisation. Cet essai déterminera les effets du traitement à la minocycline après un premier événement clinique de démyélinisation.

Les chercheurs ont récemment montré que la minocycline, un antibiotique tétracycline de deuxième génération doté de propriétés immunomodulatrices, retarde la conversion d'un premier événement clinique de démyélinisation en SEP en 6 mois. Alors que le bénéfice est resté significatif à 12 mois, les investigateurs n'ont pas été en mesure de confirmer le bénéfice à 24 mois. Un autre essai est nécessaire pour confirmer le bénéfice à 6 et 12 mois et pour déterminer si le bénéfice dure jusqu'à 24 mois. Depuis cet essai antérieur, les critères de diagnostic de la SEP ont changé et la plupart des personnes présentant des premiers événements cliniques de démyélinisation, auparavant appelés syndrome clinique isolé (SCI), qui répondent aux critères d'inclusion de l'essai peuvent désormais recevoir un diagnostic de SEP. Le résultat de cet essai reste cependant cliniquement important car il représente le temps jusqu'à ce qu'une nouvelle activité de la maladie se produise. Il s'agit d'une nouvelle activité (inflammation cérébrale ou lésion cérébrale) que les chercheurs tentent de prévenir par un traitement. En Alberta, d'autres thérapies éprouvées pour le SCI, même lorsque la SP peut maintenant être diagnostiquée au début, ne sont pas remboursées par la Croix Bleue de l'Alberta. Par conséquent, la plupart des gens n'ont toujours pas accès à un traitement autre que la minocycline. La minocycline est donc un traitement raisonnable à ce stade de la maladie. Alors que les chercheurs ont fait pression pour que ces critères de remboursement soient modifiés, il y aura toujours des retards dans l'accès à d'autres thérapies. Cela rendra la minocycline précieuse, au moins comme thérapie relais, en attendant la possibilité de commencer d'autres thérapies. Par conséquent, la confirmation de son efficacité reste cliniquement importante.

Objectif : Cette proposition permettra aux chercheurs de confirmer que le traitement à la minocycline réduit le risque chez les personnes présentant un premier événement clinique de démyélinisation (CIS ou CIS/MS) d'avoir une activité inflammatoire supplémentaire équivalente au critère d'évaluation indiquant qu'elles se sont converties à la SEP (par 2005 McDonald MS Critères).

Population de patients : les participants doivent répondre aux mêmes critères d'inclusion et d'exclusion que ceux utilisés dans l'essai précédent de phase III sur la minocycline des investigateurs. Ces critères sont identiques à ceux des investigateurs de l'essai CIS antérieur et très similaires à ceux des autres essais CIS. De plus, pour s'assurer que la cohorte reste cohérente avec les participants aux précédents essais CIS, les enquêteurs surveilleront les caractéristiques de la population participante pour s'assurer qu'elles reflètent la majorité des essais CIS précédents. Les enquêteurs s'attendent à ce que le temps écoulé depuis le début du CIS doive être réduit au cours de l'essai pour s'assurer que les enquêteurs limitent le nombre de participants avec un délai plus long depuis le début pour correspondre à l'essai antérieur des enquêteurs. Cela sera surveillé de près.

Recrutement : Les patients aiguillés vers la clinique de SP de Calgary chez qui on soupçonne une nouvelle apparition de SP sont généralement vus dans les 4 semaines suivant l'aiguillage. Une IRM de leur cerveau aura été effectuée avant la référence ou sera organisée de toute urgence. Ce sera l'IRM de dépistage/de référence. Les patients sont régulièrement évalués pour des conditions qui imitent la SP comme pratique courante à la clinique de SP. Si un diagnostic de SCI ou de SCI/SEP est posé, ils sont éduqués sur leur diagnostic, informés du risque de SEP et d'une inflammation ultérieure du SNC (clinique ou subclinique si détectée par IRM), et on leur propose des traitements qui peuvent réduire ces risques . Un suivi clinique et IRM est organisé et il leur est conseillé de contacter une infirmière de la clinique s'ils présentent des symptômes neurologiques nouveaux ou qui s'aggravent. Les traitements actuellement approuvés pour la SP ne sont pas remboursés par le programme d'autorisation spéciale de la Croix Bleue de l'Alberta jusqu'à ce qu'un diagnostic de SP soit confirmé et qu'un deuxième événement inflammatoire se soit produit. Par conséquent, peu de patients commencent les traitements de la SEP actuellement approuvés, qui coûtent entre 13 154 $ et 34 780 $ par année. Même un co-paiement de 20% est très cher. Cependant, la plupart des patients peuvent se permettre 100 mg de minocycline deux fois par jour (moins de 500 $ par an) et donc beaucoup choisissent maintenant de le commencer. La plupart des autres ne choisissent aucun traitement. Les patients diagnostiqués avec un SCI ou un SCI/SEP seront invités à subir un dépistage pour déterminer leur admissibilité à participer à cet essai ouvert. Tous les patients consentants qui répondent aux critères de l'étude seront inscrits.

Sur 48 mois, 148 patients seront inscrits. Jusqu'à 200 patients peuvent être dépistés car certains patients dépistés ne répondront pas aux critères d'inclusion de l'IRM et certains pourront choisir de suivre un autre traitement.

Traitement : les participants à l'étude seront inclus dans cette étude s'ils décident de commencer un traitement par la minocycline. Les participants qui s'inscrivent et prennent au moins une dose de minocycline seront évalués en intention de traiter la population. Les participants seront invités à poursuivre la minocycline et la participation à l'essai jusqu'à 24 mois, mais seront interrompus plus tôt s'ils atteignent le critère d'évaluation (SEP selon les critères de McDonald 2005). La poursuite de la minocycline après cette période sera décidée par le participant et son neurologue car cette période ne fera pas partie de l'essai clinique.

Les participants seront inclus dans un groupe d'analyse selon le protocole s'ils prennent 80 % de la minocycline prescrite et s'ils ont tous fait l'objet d'évaluations cliniques et d'imagerie avant d'atteindre le critère d'évaluation de l'étude. L'observance sera déterminée en fonction des médicaments distribués et du nombre de pilules. Les participants seront invités à apporter leurs flacons de pilules vides et partiellement utilisés pour un décompte des pilules. Les autres traitements modificateurs de la SEP, les stéroïdes systémiques chroniques et les traitements expérimentaux sont interdits. L'utilisation d'une contraception pendant le traitement par la minocycline sera nécessaire pour les participants sexuellement actifs. L'utilisation d'autres médicaments concomitants ne sera pas influencée par la participation à l'étude.

Procédures de l'étude : les visites à la clinique auront lieu au moment du dépistage, de la ligne de base et des mois 1, 3, 6, 12, 18 et 24, et les visites téléphoniques auront lieu aux mois 9, 15 et 21. Le dépistage et la visite de référence peuvent avoir lieu le même jour. Des examens IRM seront effectués au départ (ou au cours des 2 semaines précédentes) et aux mois 3, 6, 12 et 24 (+/- 14 jours). Le calendrier des évaluations cliniques et des examens IRM dans le groupe minocycline reflétera l'essai précédent des investigateurs, qui reflétait les précédents essais CIS. Les participants poursuivront l'étude jusqu'au mois 24 ou jusqu'à ce qu'ils atteignent le critère d'évaluation principal. Ils seront considérés comme des abandons précoces s'ils interrompent leur participation avant d'atteindre le critère d'évaluation principal. Le suivi clinique standard des patients CIS et CIS/MS reflète généralement ce modèle de suivi.

Les visites à la clinique sont de routine aux mois 6, 12 et 24. Les visites d'étude aux mois 1, 3 et 18 ne sont requises que pour l'essai. Les visites téléphoniques sont uniquement pour l'essai. L'IRM cérébrale est de routine aux mois 6, 12 et 24 et les patients de la clinique qui présentent des lésions rehaussées sur leur IRM de base passent généralement également un examen à 3 mois car ils présentent un risque très élevé d'activité précoce de la nouvelle maladie. Les participants à l'étude sans amélioration des lésions sur leur IRM de base auront donc une IRM à 3 mois seulement parce qu'ils sont des participants à l'étude. Ce sont les seules IRM réalisées en dehors de la pratique clinique standard.

Masquage : Les évaluations cliniques et les interprétations IRM seront complétées par des évaluateurs masqués. Un clinicien masqué effectuera l'examen neurologique et l'EDSS. Bien qu'il s'agisse d'une étude à un seul bras, plusieurs essais sont en cours au centre des investigateurs et l'évaluateur sera masqué quant à l'essai auquel le patient participe. Le radiologue interprétant l'IRM sera masqué car il ne saura pas qu'il s'agit d'une IRM d'étude.