Minocyklin i MS: Bekräftelse av nytta (MS)

Bakgrund: Multipel skleros (MS) är en kronisk autoimmun sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) som kännetecknas av närvaron av multifokala lesioner med inflammation, demyelinisering och axonal skada. De flesta personer med MS kommer med en första klinisk demyeliniserande händelse. Denna studie kommer att fastställa effekterna av minocyklinbehandling efter en första klinisk demyeliniserande händelse.

Utredarna visade nyligen att minocyklin, ett andra generationens tetracyklinantibiotikum med immunmodulerande egenskaper, fördröjer omvandlingen från en första klinisk demyeliniserande händelse till MS inom 6 månader. Även om nyttan förblev betydande efter 12 månader, kunde utredarna inte bekräfta nyttan efter 24 månader. Ytterligare en prövning behövs för att bekräfta förmånen vid 6 och 12 månader och för att avgöra om förmånen varar till 24 månader. Sedan denna tidigare studie har de diagnostiska kriterierna för MS förändrats och de flesta personer med första kliniska demyeliniserande händelser, tidigare kallat ett kliniskt isolerat syndrom (CIS), som uppfyller studiens inklusionskriterier kan nu diagnostiseras med MS. Resultatet av denna studie förblir emellertid kliniskt viktigt eftersom det representerar tiden innan ny sjukdomsaktivitet uppstår. Det är ny aktivitet (hjärninflammation eller hjärnskada) som utredarna försöker förhindra med behandling. I Alberta ersätts inte andra beprövade terapier för CIS, även när MS nu kan diagnostiseras vid debut, av Alberta Blue Cross. Därför har de flesta fortfarande inte tillgång till annan behandling än minocyklin. Minocyklin är därför en rimlig behandling i detta skede av sjukdomen. Även om utredarna har kämpat för att dessa ersättningskriterier ska ändras kommer det fortfarande att finnas förseningar i tillgången till andra behandlingar. Detta kommer att göra minocyklin värdefullt, åtminstone som en bryggterapi, i väntan på möjligheten att starta andra terapier. Därför är det fortfarande kliniskt viktigt att bekräfta dess effektivitet.

Syfte: Detta förslag kommer att göra det möjligt för utredarna att bekräfta att minocyklinbehandling minskar risken hos individer med en första klinisk demyeliniserande händelse (CIS eller CIS/MS) att få ytterligare inflammatorisk sjukdomsaktivitet som är likvärdig med effektmåttet som indikerar att de har omvandlats till MS (av 2005 McDonald MS Criteria).

Patientpopulation: Deltagare måste uppfylla samma inklusions- och uteslutningskriterier som användes i utredarnas tidigare fas III-studie med minocyklin. Dessa kriterier är identiska med utredarnas tidigare CIS-försök och mycket lika andra CIS-försök. Dessutom, för att säkerställa att kohorten förblir överensstämmande med deltagarna i tidigare CIS-försök, kommer utredarna att övervaka egenskaperna hos den deltagande befolkningen för att säkerställa att de återspeglar majoriteten av tidigare CIS-försök. Utredarna förväntar sig att tiden sedan början av CIS kan behöva minskas under försöket för att säkerställa att utredarna begränsar antalet deltagare med längre tid från början för att matcha utredarnas tidigare försök. Detta kommer att följas noga.

Rekrytering: Patienter som remitteras till Calgary MS Clinic med ny debut av misstänkt MS ses i allmänhet inom 4 veckor efter remissen. En MR-undersökning av deras hjärna kommer att ha genomförts innan remissen eller kommer att ordnas omgående. Detta kommer att vara screening/baslinje-MR. Patienter utvärderas rutinmässigt för tillstånd som efterliknar MS som standardpraxis på MS-kliniken. Om en diagnos av CIS eller CIS/MS ställs får de utbildning om sin diagnos, informeras om risken för MS och om ytterligare CNS-inflammation (klinisk eller subklinisk om den upptäcks med MRT), och de erbjuds behandlingar som kan minska dessa risker . Klinisk och MRT-uppföljning ordnas och de rekommenderas att kontakta en kliniksköterska om de har nya eller förvärrade neurologiska symtom. Aktuella godkända behandlingar för MS ersätts inte genom Alberta Blue Cross särskilda auktoriseringsprogram förrän en diagnos av MS har bekräftats och en andra inflammatorisk händelse har inträffat. Därför är det få patienter som påbörjar de för närvarande godkända MS-terapierna som kostar $13 154 till $34 780 per år. Även en egenavgift på 20 % är mycket dyrt. De flesta patienter har dock råd med minocyklin 100 mg två gånger dagligen (mindre än 500 USD per år) och därför väljer många nu att börja med det. De flesta andra väljer ingen behandling. Patienter som diagnostiserats med CIS eller CIS/MS kommer att bjudas in att screenas för att få delta i denna öppna studie. Alla samtyckande patienter som uppfyller studiekriterierna kommer att registreras.

Under 48 månader kommer 148 patienter att skrivas in. Upp till 200 patienter kan screenas eftersom vissa screenade patienter inte kommer att uppfylla MRT-kriterierna för inkludering och vissa kan välja att ta en annan behandling.

Behandling: Studiedeltagare kommer att inkluderas i denna studie om de bestämmer sig för att påbörja behandling med minocyklin. Deltagare som registrerar sig och tar minst en dos av minocyklin kommer att utvärderas i syfte att behandla populationen. Deltagarna kommer att uppmanas att fortsätta med minocyklin och provdeltagande i upp till 24 månader men kommer att avbrytas tidigare om de når studiens effektmått (MS enligt 2005 års McDonald-kriterier). Fortsättning av minocyklin efter denna period kommer att beslutas av deltagaren och deras neurolog eftersom denna period inte kommer att ingå i den kliniska prövningen.

Deltagarna kommer att inkluderas i en analysgrupp enligt protokoll om de tar 80 % av det föreskrivna minocyklinet och har alla på studiens kliniska och bilddiagnostiska utvärderingar innan de når studiens effektmått. Efterlevnaden kommer att bestämmas baserat på läkemedelsdosering och antalet piller. Deltagarna kommer att bli ombedda att ta med sina tomma och delvis använda pillerflaskor för en pillerräkning. Andra MS-sjukdomsmodifierande terapier, kroniska systemiska steroider och undersökningsterapier är förbjudna. Användning av preventivmedel under behandling med minocyklin kommer att krävas för sexuellt aktiva deltagare. Användning av andra samtidiga läkemedel kommer inte att påverkas av studiedeltagandet.

Studieprocedurer: Klinikbesök kommer att ske vid screening, baseline och månaderna 1, 3, 6, 12, 18 och 24, och telefonbesök kommer att ske vid månaderna 9, 15 och 21. Screeningen och baslinjebesöket kan vara samma dag. MRT-skanningar kommer att göras vid baslinjen (eller inom de föregående 2 veckorna), och vid månaderna 3, 6, 12 och 24 (+/- 14 dagar). Tidpunkten för kliniska bedömningar och MRI-skanningar i minocyklingruppen kommer att spegla utredarnas tidigare försök som återspeglade tidigare CIS-prövningar. Deltagarna kommer att fortsätta i studien till månad 24 eller tills de når det primära effektmåttet. De kommer att betraktas som tidiga avhopp om de avbryter deltagandet innan de når det primära effektmåttet. Standard klinisk uppföljning av CIS- och CIS/MS-patienter speglar i allmänhet detta uppföljningsmönster.

Klinikbesök är rutinmässiga vid månaderna 6, 12 och 24. Studiebesök under månaderna 1, 3 och 18 krävs endast för försöket. Telefonbesök är endast till för rättegången. Hjärn-MR är rutin vid månaderna 6, 12 och 24 och klinikpatienter som har förstärkande lesioner på sin baslinje-MRT genomgår vanligtvis också en skanning vid 3 månader eftersom de löper mycket hög risk för tidig ny sjukdomsaktivitet. Studiedeltagare utan förstärkande lesioner på sin baslinje-MRT kommer därför att ha en MRT efter 3 månader bara för att de är studiedeltagare. Dessa är de enda MR-undersökningar som görs utanför standard klinisk praxis.

Maskering: Kliniska bedömningar och MRT-tolkningar kommer att slutföras av maskerade bedömare. En maskerad läkare kommer att slutföra den neurologiska undersökningen och EDSS. Även om detta är en enarmsstudie pågår flera prövningar vid forskarcentret och bedömaren kommer att maskeras om vilken prövning patienten deltar i. Radiologen som tolkar MRT kommer att maskeras eftersom de inte kommer att veta att detta är en studie MRT.