Minocyklin u MS: Potvrzení přínosu (MS)

Východiska: Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) charakterizované přítomností multifokálních lézí se zánětem, demyelinizací a poškozením axonů. Většina lidí s RS má první klinickou demyelinizační příhodu. Tato studie určí účinky léčby minocykliny po první klinické demyelinizační příhodě.

Výzkumníci nedávno prokázali, že minocyklin, tetracyklinové antibiotikum druhé generace s imunomodulačními vlastnostmi, zpožďuje konverzi z první klinické demyelinizační příhody na RS během 6 měsíců. Zatímco přínos zůstal významný po 12 měsících, výzkumníci nebyli schopni potvrdit přínos po 24 měsících. K potvrzení přínosu v 6. a 12. měsíci a ke stanovení, zda přínos trvá až 24 měsíců, je zapotřebí další studie. Od této dřívější studie se diagnostická kritéria pro RS změnila a většina lidí s prvními klinickými demyelinizačními příhodami, dříve nazývanými klinicky izolovaný syndrom (CIS), kteří splňují kritéria pro zařazení do studie, může být nyní diagnostikována s RS. Výsledek této studie však zůstává klinicky důležitý, protože představuje dobu, než se objeví nová aktivita onemocnění. Jde o novou aktivitu (zánět mozku nebo poškození mozku), které se výzkumníci snaží zabránit léčbou. V Albertě nejsou jiné osvědčené terapie CIS, i když lze RS diagnostikovat hned na začátku, Alberta Blue Cross propláceny. Většina lidí proto stále nemá přístup k jiné léčbě, než je minocyklin. Minocyklin je proto v této fázi onemocnění rozumnou léčbou. Zatímco vyšetřovatelé lobovali za to, aby se tato kritéria pro úhradu změnila, bude stále docházet ke zpožděním v přístupu k jiným terapiím. Díky tomu bude minocyklin cenný, alespoň jako překlenovací terapie, při čekání na možnost zahájení dalších terapií. Proto zůstává potvrzení jeho účinnosti klinicky důležité.

Cíl: Tento návrh umožní výzkumníkům potvrdit, že léčba minocykliny snižuje riziko u jedinců s první klinickou demyelinizační příhodou (CIS nebo CIS/MS), že budou mít další aktivitu zánětlivého onemocnění, která je ekvivalentní koncovému bodu, který naznačuje, že přešli na RS (pomocí 2005 McDonald MS Criteria).

Populace pacientů: Účastníci musí splňovat stejná kritéria pro zařazení a vyloučení, která byla použita v předchozí studii fáze III s minocykliny. Tato kritéria jsou shodná s kritérii v dřívějších studiích CIS a velmi podobná jiným studiím CIS. Kromě toho, aby se zajistilo, že kohorta zůstane konzistentní s účastníky předchozích studií CIS, budou vyšetřovatelé monitorovat charakteristiky zúčastněné populace, aby se ujistili, že odrážejí většinu předchozích studií CIS. Vyšetřovatelé očekávají, že čas od nástupu CIS může být potřeba zkrátit během pokusu, aby bylo zajištěno, že vyšetřovatelé omezí počet účastníků s delší dobou od začátku, aby odpovídaly dřívějšímu pokusu vyšetřovatelů. To bude pečlivě sledováno.

Nábor: Pacienti odeslaní na kliniku RS v Calgary s novým výskytem suspektní RS jsou obvykle pozorováni do 4 týdnů od doporučení. MRI sken jejich mozku bude dokončen před doporučením nebo bude uspořádán na naléhavém základě. Toto bude screening/základní MRI. Pacienti jsou rutinně vyšetřováni na stavy, které napodobují RS jako standardní postup na klinice RS. Pokud je stanovena diagnóza CIS nebo CIS/RS, jsou poučeni o své diagnóze, informováni o riziku RS a dalším zánětu CNS (klinickém nebo subklinickém, pokud je detekován MRI), a je jim nabídnuta léčba, která může tato rizika snížit. . Jsou uspořádány klinické a MRI kontroly a doporučuje se, aby kontaktovali klinickou sestru, pokud mají nové nebo zhoršující se neurologické příznaky. Současné schválené terapie RS nejsou hrazeny prostřednictvím speciálního autorizačního programu Alberta Blue Cross, dokud není potvrzena diagnóza RS a nenastane druhá zánětlivá příhoda. Proto jen málo pacientů zahájí aktuálně schválené terapie RS, které stojí 13 154 až 34 780 USD ročně. I 20% spoluúčast je velmi drahá. Většina pacientů si však může dovolit minocyklin 100 mg dvakrát denně (méně než 500 USD za rok), a proto se nyní mnozí rozhodnou začít s ním. Většina ostatních nezvolí žádnou léčbu. Pacienti s diagnózou CIS nebo CIS/MS budou pozváni ke screeningu z hlediska způsobilosti k účasti v této otevřené studii. Zařazeni budou všichni souhlasní pacienti, kteří splňují kritéria studie.

Za 48 měsíců bude zařazeno 148 pacientů. Může být vyšetřeno až 200 pacientů, protože někteří vyšetřovaní pacienti nesplňují kritéria MRI pro zařazení a někteří se mohou rozhodnout pro jinou léčbu.

Léčba: Účastníci studie budou zařazeni do této studie, pokud se rozhodnou zahájit léčbu minocyklinem. Účastníci, kteří se zaregistrují a užívají alespoň jednu dávku minocyklinu, budou hodnoceni v záměru léčit populaci. Účastníci budou požádáni, aby pokračovali v minocyklinu a účasti ve studii po dobu až 24 měsíců, ale pokud dosáhnou koncového bodu studie (RS podle kritérií McDonald z roku 2005), budou ukončeni dříve. O pokračování minocyklinu po tomto období rozhodne účastník a jeho neurolog, protože toto období nebude součástí klinického hodnocení.

Účastníci budou zařazeni do skupiny pro analýzu podle protokolu, pokud užijí 80 % předepsaného minocyklinu a před dosažením koncového bodu studie podstoupí všechna klinická a zobrazovací hodnocení studie. Dodržování bude určeno na základě vydaných léků a počtu pilulek. Účastníci budou požádáni, aby přinesli své prázdné a částečně použité lahvičky na pilulky pro sčítání pilulek. Jiné terapie modifikující onemocnění RS, chronické systémové steroidy a experimentální terapie jsou zakázány. U sexuálně aktivních účastníků bude během léčby minocyklinem vyžadována antikoncepce. Užívání jiných souběžných léků nebude účastí ve studii ovlivněno.

Postupy studie: Návštěvy kliniky proběhnou při screeningu, výchozím stavu a měsících 1, 3, 6, 12, 18 a 24, a telefonické návštěvy budou probíhat v měsících 9, 15 a 21. Screening a základní návštěva mohou být ve stejný den. Snímky MRI budou provedeny na začátku (nebo během předchozích 2 týdnů) a ve 3., 6., 12. a 24. měsíci (+/- 14 dní). Načasování klinických hodnocení a MRI skenů ve skupině s minocykliny bude odrážet předchozí studii výzkumných pracovníků, která odrážela předchozí studie CIS. Účastníci budou pokračovat ve studii do 24. měsíce nebo dokud nedosáhnou primárního cílového bodu. Budou považováni za předčasně opuštěné, pokud přeruší účast před dosažením primárního cílového bodu. Standardní klinické sledování pacientů s CIS a CIS/MS obecně odráží tento vzor sledování.

Návštěvy na klinice jsou rutinní v 6., 12. a 24. měsíci. Studijní návštěvy v měsících 1, 3 a 18 jsou vyžadovány pouze pro zkoušku. Telefonické návštěvy jsou pouze na zkoušku. MRI mozku je rutinní v 6., 12. a 24. měsíci a klinickí pacienti, kteří mají na základní MR léze zvětšující se, mají obvykle také skenování ve 3 měsících, protože jsou vystaveni velmi vysokému riziku časné nové aktivity onemocnění. Účastníci studie bez zvýraznění lézí na jejich výchozím MRI proto budou mít MRI za 3 měsíce pouze proto, že jsou účastníky studie. Toto jsou jediná vyšetření magnetickou rezonancí, která se provádějí mimo standardní klinickou praxi.

Maskování: Klinická hodnocení a interpretace MRI budou dokončeny maskovanými hodnotiteli. Neurologické vyšetření a EDSS dokončí maskovaný lékař. I když se jedná o jednoramennou studii, v centru zkoušejících probíhá několik studií a hodnotitel bude maskován, aby zjistil, které studie se pacient účastní. Radiolog interpretující MRI bude maskovaný, protože nebude vědět, že se jedná o studijní MRI.