Minocyclin bei MS: Bestätigung des Nutzens (MS)

Hintergrund: Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch das Vorhandensein multifokaler Läsionen mit Entzündung, Demyelinisierung und axonaler Verletzung gekennzeichnet ist. Die meisten Menschen mit MS stellen sich mit einem ersten klinischen demyelinisierenden Ereignis vor. Diese Studie wird die Wirkungen einer Minocyclin-Behandlung nach einem ersten klinischen demyelinisierenden Ereignis bestimmen.

Die Forscher zeigten kürzlich, dass Minocyclin, ein Tetracyclin-Antibiotikum der zweiten Generation mit immunmodulierenden Eigenschaften, die Umwandlung von einem ersten klinischen demyelinisierenden Ereignis zu MS innerhalb von 6 Monaten verzögert. Während der Nutzen nach 12 Monaten signifikant blieb, konnten die Prüfärzte den Nutzen nach 24 Monaten nicht bestätigen. Eine weitere Studie ist erforderlich, um den Nutzen nach 6 und 12 Monaten zu bestätigen und um festzustellen, ob der Nutzen bis zu 24 Monate anhält. Seit dieser früheren Studie haben sich die diagnostischen Kriterien für MS geändert, und bei den meisten Menschen mit ersten klinischen demyelinisierenden Ereignissen, früher als klinisch isoliertes Syndrom (CIS) bezeichnet, die die Einschlusskriterien der Studie erfüllen, kann jetzt MS diagnostiziert werden. Das Ergebnis dieser Studie bleibt jedoch von klinischer Bedeutung, da es die Zeit darstellt, bis eine neue Krankheitsaktivität auftritt. Es ist eine neue Aktivität (Hirnentzündung oder Hirnschädigung), die die Forscher mit der Behandlung zu verhindern versuchen. In Alberta werden andere bewährte Therapien für CIS, selbst wenn MS jetzt zu Beginn diagnostiziert werden kann, nicht von Alberta Blue Cross erstattet. Daher haben die meisten Menschen immer noch keinen Zugang zu einer anderen Behandlung als Minocyclin. Minocyclin ist daher in diesem Stadium der Erkrankung eine sinnvolle Behandlung. Während die Ermittler sich für eine Änderung dieser Erstattungskriterien eingesetzt haben, wird es immer noch Verzögerungen beim Zugang zu anderen Therapien geben. Dadurch wird Minocyclin zumindest als Überbrückungstherapie wertvoll, während man auf die Möglichkeit wartet, andere Therapien zu beginnen. Daher bleibt die Bestätigung seiner Wirksamkeit klinisch wichtig.

Ziel: Dieser Vorschlag wird es den Prüfärzten ermöglichen zu bestätigen, dass die Behandlung mit Minocyclin das Risiko bei Personen mit einem ersten klinischen demyelinisierenden Ereignis (CIS oder CIS/MS) verringert, eine weitere entzündliche Krankheitsaktivität zu haben, die dem Endpunkt entspricht, der anzeigt, dass sie zu MS konvertiert sind (durch 2005 McDonald MS-Kriterien).

Patientenpopulation: Die Teilnehmer müssen die gleichen Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, die in der vorherigen Phase-III-Minocyclin-Studie der Prüfärzte verwendet wurden. Diese Kriterien sind mit denen der früheren CIS-Studie der Prüfärzte identisch und denen anderer CIS-Studien sehr ähnlich. Um sicherzustellen, dass die Kohorte mit den Teilnehmern früherer CIS-Studien übereinstimmt, überwachen die Prüfärzte außerdem die Merkmale der teilnehmenden Population, um sicherzustellen, dass sie die Mehrheit früherer CIS-Studien widerspiegeln. Die Prüfärzte gehen davon aus, dass die Zeit seit Beginn des CIS während der Studie möglicherweise verkürzt werden muss, um sicherzustellen, dass die Prüfärzte die Anzahl der Teilnehmer mit längerer Zeit ab Beginn begrenzen, um sie der früheren Studie der Prüfärzte anzupassen. Dies wird genau überwacht.

Rekrutierung: Patienten, die an die MS-Klinik in Calgary überwiesen werden und bei denen ein Verdacht auf MS besteht, werden in der Regel innerhalb von 4 Wochen nach der Überweisung untersucht. Ein MRT-Scan ihres Gehirns wurde vor der Überweisung durchgeführt oder wird dringend arrangiert. Dies wird das Screening/Basis-MRT sein. Patienten werden in der MS-Klinik routinemäßig auf Zustände untersucht, die MS nachahmen. Wenn eine CIS- oder CIS/MS-Diagnose gestellt wird, werden sie über ihre Diagnose aufgeklärt, über das Risiko einer MS und einer weiteren ZNS-Entzündung (klinisch oder subklinisch, wenn durch MRT festgestellt) informiert, und es werden ihnen Behandlungen angeboten, die diese Risiken verringern können . Klinische und MRT-Nachsorgen werden arrangiert, und es wird empfohlen, sich an eine Klinikkrankenschwester zu wenden, wenn neue oder sich verschlechternde neurologische Symptome auftreten. Gegenwärtig zugelassene Therapien für MS werden nicht durch das Sondergenehmigungsprogramm des Alberta Blue Cross erstattet, bis eine MS-Diagnose bestätigt ist und ein zweites entzündliches Ereignis aufgetreten ist. Daher beginnen nur wenige Patienten mit den derzeit zugelassenen MS-Therapien, die 13.154 bis 34.780 US-Dollar pro Jahr kosten. Selbst eine Zuzahlung von 20 % ist sehr teuer. Die meisten Patienten können sich jedoch zweimal täglich 100 mg Minocyclin leisten (weniger als 500 US-Dollar pro Jahr), und daher entscheiden sich viele jetzt dafür, damit zu beginnen. Die meisten anderen wählen keine Behandlung. Patienten, bei denen CIS oder CIS/MS diagnostiziert wurden, werden zu einem Screening auf die Eignung zur Teilnahme an dieser offenen Studie eingeladen. Alle einwilligenden Patienten, die die Studienkriterien erfüllen, werden aufgenommen.

Über 48 Monate werden 148 Patienten aufgenommen. Bis zu 200 Patienten können gescreent werden, da einige gescreente Patienten die MRT-Kriterien für die Aufnahme nicht erfüllen und einige sich möglicherweise für eine andere Behandlung entscheiden.

Behandlung: Studienteilnehmer werden in diese Studie aufgenommen, wenn sie sich entscheiden, eine Behandlung mit Minocyclin zu beginnen. Teilnehmer, die sich anmelden und mindestens eine Dosis Minocyclin einnehmen, werden in der Intention-to-treat-Population bewertet. Die Teilnehmer werden gebeten, Minocyclin und die Studienteilnahme für bis zu 24 Monate fortzusetzen, werden jedoch früher abgebrochen, wenn sie den Studienendpunkt (MS gemäß den McDonald-Kriterien von 2005) erreichen. Über die Fortsetzung der Behandlung mit Minocyclin nach diesem Zeitraum entscheiden der Teilnehmer und sein Neurologe, da dieser Zeitraum nicht Teil der klinischen Studie ist.

Die Teilnehmer werden in eine Per-Protocol-Analysegruppe aufgenommen, wenn sie 80 % des verschriebenen Minocyclins einnehmen und vor Erreichen des Studienendpunkts alle klinischen und bildgebenden Untersuchungen der Studie durchlaufen haben. Die Adhärenz wird anhand der abgegebenen Medikamente und der Pillenzahl bestimmt. Die Teilnehmer werden gebeten, ihre leeren und teilweise benutzten Tablettenfläschchen für eine Tablettenzählung mitzubringen. Andere krankheitsmodifizierende MS-Therapien, chronische systemische Steroide und Prüftherapien sind verboten. Die Anwendung von Verhütungsmitteln während der Behandlung mit Minocyclin ist für sexuell aktive Teilnehmer erforderlich. Die Anwendung anderer gleichzeitiger Medikamente wird durch die Studienteilnahme nicht beeinflusst.

Studienverfahren: Klinikbesuche finden beim Screening, bei Studienbeginn und in den Monaten 1, 3, 6, 12, 18 und 24 statt, und telefonische Besuche finden in den Monaten 9, 15 und 21 statt. Das Screening und der Basisbesuch können am selben Tag stattfinden. MRT-Scans werden zu Beginn (oder innerhalb der letzten 2 Wochen) und in den Monaten 3, 6, 12 und 24 (+/- 14 Tage) durchgeführt. Der Zeitpunkt der klinischen Beurteilungen und MRT-Scans in der Minocyclin-Gruppe wird die vorherige Studie der Prüfärzte widerspiegeln, die frühere CIS-Studien widerspiegelte. Die Teilnehmer werden bis zum 24. Monat oder bis zum Erreichen des primären Endpunkts an der Studie teilnehmen. Sie gelten als vorzeitiger Abbrecher, wenn sie die Teilnahme vor Erreichen des primären Endpunkts beenden. Die klinische Standardnachsorge von CIS- und CIS/MS-Patienten spiegelt im Allgemeinen dieses Nachsorgemuster wider.

Klinikbesuche sind in den Monaten 6, 12 und 24 Routine. Studienbesuche in den Monaten 1, 3 und 18 sind nur für die Studie erforderlich. Telefonische Besuche sind nur für die Verhandlung. Gehirn-MRT ist Routine in den Monaten 6, 12 und 24, und Klinikpatienten, die auf ihrer Basis-MRT aufsteigende Läsionen aufweisen, werden typischerweise auch nach 3 Monaten untersucht, da sie ein sehr hohes Risiko für eine frühe neue Krankheitsaktivität haben. Studienteilnehmer ohne verstärkende Läsionen bei ihrer Ausgangs-MRT werden daher nur deshalb nach 3 Monaten einer MRT unterzogen, weil sie Studienteilnehmer sind. Dies sind die einzigen MRT-Scans, die außerhalb der klinischen Standardpraxis durchgeführt werden.

Maskierung: Klinische Beurteilungen und MRT-Interpretationen werden von maskierten Prüfern durchgeführt. Ein maskierter Kliniker führt die neurologische Untersuchung und EDSS durch. Obwohl es sich um eine einarmige Studie handelt, laufen im Prüfzentrum mehrere Studien, und der Gutachter wird verschleiert, an welcher Studie der Patient teilnimmt. Der Radiologe, der das MRT interpretiert, wird maskiert, da er nicht weiß, dass es sich um ein Studien-MRT handelt.