Minocycline bij MS: bevestiging van voordeel (MS)

Achtergrond: Multiple sclerose (MS) is een chronische auto-immuunziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van multifocale laesies met ontsteking, demyelinisatie en axonaal letsel. De meeste mensen met MS presenteren zich met een eerste klinische demyeliniserende gebeurtenis. Deze proef zal de effecten bepalen van behandeling met minocycline na een eerste klinische demyeliniserende gebeurtenis.

De onderzoekers toonden onlangs aan dat minocycline, een tetracycline-antibioticum van de tweede generatie met immuunmodulerende eigenschappen, de conversie van een eerste klinische demyeliniserende gebeurtenis naar MS binnen 6 maanden vertraagt. Hoewel het voordeel na 12 maanden significant bleef, konden de onderzoekers het voordeel na 24 maanden niet bevestigen. Er is nog een proef nodig om het voordeel na 6 en 12 maanden te bevestigen en om te bepalen of het voordeel aanhoudt tot 24 maanden. Sinds dit eerdere onderzoek zijn de diagnostische criteria voor MS veranderd en bij de meeste mensen met de eerste klinische demyeliniserende gebeurtenissen, voorheen een klinisch geïsoleerd syndroom (CIS) genoemd, die voldoen aan de inclusiecriteria voor het onderzoek, kan nu de diagnose MS worden gesteld. De uitkomst van deze studie blijft echter klinisch belangrijk omdat het de tijd vertegenwoordigt totdat nieuwe ziekteactiviteit optreedt. Het is een nieuwe activiteit (hersenontsteking of hersenbeschadiging) die de onderzoekers met behandeling proberen te voorkomen. In Alberta worden andere bewezen therapieën voor CIS, zelfs wanneer MS nu bij aanvang kan worden gediagnosticeerd, niet vergoed door Alberta Blue Cross. Daarom hebben de meeste mensen nog steeds geen toegang tot andere behandelingen dan minocycline. Minocycline is daarom een ​​redelijke behandeling in dit stadium van de ziekte. Hoewel de onderzoekers hebben gelobbyd om deze vergoedingscriteria te wijzigen, zullen er nog steeds vertragingen zijn bij de toegang tot andere therapieën. Dit zal minocycline waardevol maken, in ieder geval als overbruggingstherapie, in afwachting van de mogelijkheid om met andere therapieën te beginnen. Daarom blijft het bevestigen van de werkzaamheid ervan klinisch belangrijk.

Doelstelling: Dit voorstel zal de onderzoekers in staat stellen te bevestigen dat behandeling met minocycline het risico vermindert bij personen met een eerste klinische demyeliniserende gebeurtenis (CIS of CIS/MS) om verdere ontstekingsziekteactiviteit te krijgen die gelijk is aan het eindpunt dat aangeeft dat ze zijn overgegaan op MS (door 2005 McDonald MS-criteria).

Patiëntenpopulatie: deelnemers moeten voldoen aan dezelfde inclusie- en exclusiecriteria die werden gebruikt in de vorige fase III-minocyclinestudie van de onderzoekers. Deze criteria zijn identiek aan die van de eerdere CIS-studie van de onderzoekers en lijken sterk op andere CIS-studies. Om er zeker van te zijn dat het cohort consistent blijft met de deelnemers aan eerdere CIS-onderzoeken, zullen de onderzoekers bovendien de kenmerken van de deelnemende populatie controleren om er zeker van te zijn dat deze de meerderheid van eerdere CIS-onderzoeken weerspiegelen. De onderzoekers verwachten dat de tijd sinds het begin van CIS tijdens het onderzoek mogelijk moet worden verkort om ervoor te zorgen dat de onderzoekers het aantal deelnemers met een langere tijd vanaf het begin beperken om overeen te komen met het eerdere onderzoek van de onderzoekers. Dit zal nauwlettend worden gevolgd.

Werving: Patiënten die naar de Calgary MS-kliniek zijn verwezen met een nieuwe verdenking op MS, worden over het algemeen binnen 4 weken na verwijzing gezien. Voorafgaand aan de verwijzing is een MRI-scan van de hersenen gemaakt of wordt deze met spoed geregeld. Dit wordt de screening/baseline-MRI. Patiënten worden routinematig beoordeeld op aandoeningen die MS nabootsen als standaardpraktijk in de MS-kliniek. Als een diagnose van CIS of CIS/MS wordt gesteld, worden ze voorgelicht over hun diagnose, geïnformeerd over het risico op MS en verdere CZS-ontsteking (klinisch of subklinisch indien gedetecteerd door MRI), en krijgen ze behandelingen aangeboden die deze risico's kunnen verminderen . Klinische en MRI-follow-up wordt geregeld en ze wordt geadviseerd om contact op te nemen met een kliniekverpleegkundige als ze nieuwe of verergerende neurologische symptomen hebben. De huidige goedgekeurde therapieën voor MS worden niet vergoed via het speciale autorisatieprogramma van Alberta Blue Cross totdat een diagnose van MS is bevestigd en er een tweede ontstekingsvoorval is opgetreden. Daarom beginnen maar weinig patiënten met de momenteel goedgekeurde MS-therapieën die $ 13.154 tot $ 34.780 per jaar kosten. Zelfs een eigen bijdrage van 20% is erg duur. De meeste patiënten kunnen zich echter minocycline 100 mg tweemaal daags veroorloven (minder dan $ 500 per jaar) en daarom kiezen velen er nu voor om ermee te beginnen. De meeste anderen kiezen voor geen behandeling. Patiënten met de diagnose CIS of CIS/MS zullen worden uitgenodigd om te worden gescreend op geschiktheid voor deelname aan deze open-label studie. Alle instemmende patiënten die aan de studiecriteria voldoen, zullen worden ingeschreven.

Gedurende 48 maanden zullen 148 patiënten worden ingeschreven. Er kunnen maximaal 200 patiënten worden gescreend omdat sommige gescreende patiënten niet voldoen aan de MRI-criteria voor opname en sommigen ervoor kiezen om een ​​andere behandeling te ondergaan.

Behandeling: Studiedeelnemers zullen in deze studie worden opgenomen als ze besluiten om de behandeling met minocycline te starten. Deelnemers die zich inschrijven en ten minste één dosis minocycline nemen, zullen worden beoordeeld op de intentie om de populatie te behandelen. Deelnemers wordt gevraagd om minocycline en deelname aan de studie voort te zetten gedurende maximaal 24 maanden, maar zal eerder worden stopgezet als ze het eindpunt van de studie bereiken (MS volgens de McDonald-criteria van 2005). Voortzetting van minocycline na deze periode zal worden beslist door de deelnemer en hun neuroloog, aangezien deze periode geen deel uitmaakt van de klinische proef.

Deelnemers worden opgenomen in een per-protocol analysegroep als ze 80% van de voorgeschreven minocycline innemen en alle klinische en beeldvormende evaluaties ondergaan voordat het eindpunt van de studie wordt bereikt. De therapietrouw zal worden bepaald op basis van de verstrekte medicijnen en het aantal pillen. Deelnemers wordt gevraagd hun lege en gedeeltelijk gebruikte pillenflesjes in te leveren voor een pillentelling. Andere MS-ziektemodificerende therapieën, chronische systemische steroïden en experimentele therapieën zijn verboden. Het gebruik van anticonceptie tijdens de behandeling met minocycline is vereist voor seksueel actieve deelnemers. Het gebruik van andere gelijktijdige medicatie wordt niet beïnvloed door deelname aan de studie.

Studieprocedures: Klinische bezoeken vinden plaats bij screening, baseline en maanden 1, 3, 6, 12, 18 en 24, en telefonische bezoeken vinden plaats in maanden 9, 15 en 21. De screening en het baselinebezoek kunnen op dezelfde dag plaatsvinden. MRI-scans worden uitgevoerd bij aanvang (of binnen de voorgaande 2 weken) en na 3, 6, 12 en 24 maanden (+/- 14 dagen). De timing van klinische beoordelingen en MRI-scans in de minocyclinegroep zal de eerdere studie van de onderzoekers weerspiegelen die eerdere CIS-onderzoeken weerspiegelde. Deelnemers blijven deelnemen aan de studie tot maand 24 of totdat ze het primaire eindpunt bereiken. Ze worden beschouwd als vroege drop-outs als ze hun deelname stopzetten voordat ze het primaire eindpunt hebben bereikt. Standaard klinische follow-up van CIS- en CIS/MS-patiënten weerspiegelt over het algemeen dit follow-uppatroon.

Klinische bezoeken zijn routine op maand 6, 12 en 24. Studiebezoeken in maand 1, 3 en 18 zijn alleen vereist voor de proefperiode. Telefonische bezoeken zijn alleen voor de proef. Hersen-MRI is routine na 6, 12 en 24 maanden en patiënten in de kliniek die aankleurende laesies op hun baseline-MRI hebben, ondergaan meestal ook een scan na 3 maanden omdat ze een zeer hoog risico lopen op vroege nieuwe ziekteactiviteit. Studiedeelnemers zonder verfraaiing van laesies op hun baseline-MRI zullen daarom alleen na 3 maanden een MRI ondergaan omdat ze studiedeelnemers zijn. Dit zijn de enige MRI-scans die buiten de standaard klinische praktijk worden uitgevoerd.

Maskering: Klinische beoordelingen en MRI-interpretaties worden uitgevoerd door gemaskerde beoordelaars. Een gemaskerde clinicus voltooit het neurologische onderzoek en EDSS. Hoewel dit een onderzoek met één arm is, lopen er verschillende onderzoeken in het onderzoekscentrum en de beoordelaar zal niet weten aan welk onderzoek de patiënt deelneemt. De radioloog die de MRI interpreteert, wordt gemaskeerd omdat ze niet weten dat dit een studie-MRI is.