Minociclina na EM: confirmação do benefício (MS)

Introdução: A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune crônica do sistema nervoso central (SNC) caracterizada pela presença de lesões multifocais com inflamação, desmielinização e lesão axonal. A maioria das pessoas com EM apresenta um primeiro evento clínico desmielinizante. Este estudo determinará os efeitos do tratamento com minociclina após um primeiro evento clínico desmielinizante.

Os investigadores mostraram recentemente que a minociclina, um antibiótico tetraciclina de segunda geração com propriedades imunomoduladoras, retarda a conversão de um primeiro evento clínico desmielinizante para EM em 6 meses. Embora o benefício tenha permanecido significativo em 12 meses, os investigadores não conseguiram confirmar o benefício em 24 meses. Outro ensaio é necessário para confirmar o benefício aos 6 e 12 meses e para determinar se o benefício dura até 24 meses. Desde este estudo anterior, os critérios de diagnóstico para EM mudaram e a maioria das pessoas com primeiros eventos clínicos desmielinizantes, anteriormente chamados de síndrome clinicamente isolada (CIS), que atendem aos critérios de inclusão do estudo podem agora ser diagnosticados com EM. No entanto, o resultado deste estudo permanece clinicamente importante porque representa o tempo até que ocorra uma nova atividade da doença. É uma nova atividade (inflamação cerebral ou dano cerebral) que os investigadores estão tentando prevenir com tratamento. Em Alberta, outras terapias comprovadas para CIS, mesmo quando a EM pode agora ser diagnosticada no início, não são reembolsadas pela Alberta Blue Cross. Portanto, a maioria das pessoas ainda não tem acesso a tratamento, exceto a minociclina. A minociclina é, portanto, um tratamento razoável neste estágio da doença. Embora os investigadores tenham feito lobby para que esses critérios de reembolso sejam alterados, ainda haverá atrasos no acesso a outras terapias. Isso tornará a minociclina valiosa, pelo menos como uma terapia de ponte, enquanto aguarda a opção de iniciar outras terapias. Portanto, confirmar sua eficácia permanece clinicamente importante.

Objetivo: Esta proposta permitirá aos investigadores confirmar que o tratamento com minociclina reduz o risco em indivíduos com um primeiro evento clínico desmielinizante (CIS ou CIS/MS) de ter mais atividade inflamatória da doença que é equivalente ao ponto final indicando que eles converteram para MS (por Critérios McDonald MS 2005).

População de pacientes: os participantes devem atender aos mesmos critérios de inclusão e exclusão que foram usados ​​no estudo de minociclina de fase III anterior dos investigadores. Esses critérios são idênticos aos do estudo CIS anterior dos investigadores e muito semelhantes a outros estudos CIS. Além disso, para garantir que a coorte permaneça consistente com os participantes dos ensaios anteriores do CIS, os investigadores monitorarão as características da população participante para garantir que reflitam a maioria dos ensaios anteriores do CIS. Os investigadores esperam que o tempo desde o início do CIS possa precisar ser reduzido durante o estudo para garantir que os investigadores limitem o número de participantes com mais tempo desde o início para corresponder ao estudo anterior dos investigadores. Isso será monitorado de perto.

Recrutamento: Os pacientes encaminhados à Clínica de EM de Calgary com suspeita de EM são geralmente atendidos dentro de 4 semanas após o encaminhamento. Uma ressonância magnética de seu cérebro terá sido concluída antes do encaminhamento ou será providenciada com urgência. Esta será a ressonância magnética de triagem/linha de base. Os pacientes são avaliados rotineiramente quanto a condições que imitam a EM como prática padrão na Clínica de EM. Se for feito um diagnóstico de CIS ou CIS/MS, eles são instruídos sobre seu diagnóstico, informados sobre o risco de EM e de mais inflamação do SNC (clínica ou subclínica se detectada por ressonância magnética) e recebem tratamentos que podem reduzir esses riscos . O acompanhamento clínico e de ressonância magnética é agendado e eles são aconselhados a entrar em contato com uma enfermeira clínica se tiverem sintomas neurológicos novos ou agravados. As terapias atualmente aprovadas para EM não são reembolsadas por meio do programa de autorização especial da Alberta Blue Cross até que um diagnóstico de EM seja confirmado e um segundo evento inflamatório tenha ocorrido. Portanto, poucos pacientes iniciam as terapias de MS atualmente aprovadas que custam $ 13.154 a $ 34.780 por ano. Mesmo um co-pagamento de 20% é muito caro. No entanto, a maioria dos pacientes pode pagar 100 mg de minociclina duas vezes ao dia (menos de $ 500 por ano) e, portanto, muitos agora optam por iniciá-la. A maioria dos outros não escolhe nenhum tratamento. Os pacientes diagnosticados com CIS ou CIS/MS serão convidados a fazer uma triagem para elegibilidade para participar deste estudo aberto. Todos os pacientes consentidos que atendem aos critérios do estudo serão incluídos.

Ao longo de 48 meses, 148 pacientes serão inscritos. Até 200 pacientes podem ser rastreados porque alguns pacientes rastreados não atenderão aos critérios de MRI para inclusão e alguns podem optar por fazer outro tratamento.

Tratamento: Os participantes do estudo serão incluídos neste estudo se decidirem iniciar o tratamento com minociclina. Os participantes que se inscreverem e tomarem pelo menos uma dose de minociclina serão avaliados na intenção de tratar a população. Os participantes serão solicitados a continuar com a minociclina e a participação no estudo por até 24 meses, mas serão descontinuados antes se atingirem o ponto final do estudo (MS de acordo com os critérios de McDonald de 2005). A continuação da minociclina após esse período será decidida pelo participante e seu neurologista, pois esse período não fará parte do ensaio clínico.

Os participantes serão incluídos em um grupo de análise por protocolo se tomarem 80% da minociclina prescrita e tiverem todas as avaliações clínicas e de imagem do estudo antes de atingir o ponto final do estudo. A adesão será determinada com base no medicamento dispensado e na contagem de comprimidos. Os participantes serão solicitados a trazer seus frascos de comprimidos vazios e parcialmente usados ​​para uma contagem de comprimidos. Outras terapias modificadoras da doença da EM, esteróides sistêmicos crônicos e terapias experimentais são proibidas. O uso de contracepção durante o tratamento com minociclina será necessário para participantes sexualmente ativos. O uso de outros medicamentos concomitantes não será influenciado pela participação no estudo.

Procedimentos do estudo: As visitas clínicas ocorrerão na triagem, linha de base e nos meses 1, 3, 6, 12, 18 e 24, e as visitas telefônicas ocorrerão nos meses 9, 15 e 21. A triagem e a visita inicial podem ser no mesmo dia. Os exames de ressonância magnética serão feitos no início (ou nas 2 semanas anteriores) e nos meses 3, 6, 12 e 24 (+/- 14 dias). O tempo das avaliações clínicas e dos exames de ressonância magnética no grupo da minociclina refletirá o estudo anterior dos investigadores, que refletiu os estudos anteriores do CIS. Os participantes continuarão no estudo até o mês 24 ou até atingirem o endpoint primário. Eles serão considerados desistentes precoces se interromperem a participação antes de atingir o endpoint primário. O acompanhamento clínico padrão de pacientes com CIS e CIS/MS geralmente reflete esse padrão de acompanhamento.

As visitas clínicas são rotineiras nos meses 6, 12 e 24. Visitas de estudo nos meses 1, 3 e 18 são necessárias apenas para o estudo. As visitas por telefone são apenas para o julgamento. A ressonância magnética do cérebro é rotineira aos 6, 12 e 24 meses e os pacientes clínicos que apresentam lesões realçadas em sua ressonância magnética basal geralmente também fazem uma varredura aos 3 meses porque correm um risco muito alto de atividade precoce da doença. Os participantes do estudo sem realçar as lesões em sua ressonância magnética inicial, portanto, farão uma ressonância magnética em 3 meses apenas porque são participantes do estudo. Estes são os únicos exames de ressonância magnética realizados fora da prática clínica padrão.

Mascaramento: Avaliações clínicas e interpretações de ressonância magnética serão concluídas por avaliadores mascarados. Um clínico mascarado completará o exame neurológico e o EDSS. Embora este seja um estudo de braço único, vários estudos estão em andamento no centro de investigadores e o avaliador não saberá em qual estudo o paciente está participando. O radiologista que interpreta a ressonância magnética estará mascarado porque não saberá que se trata de uma ressonância magnética de estudo.