Minociclina nella SM: conferma del beneficio (MS)

Sfondo: La sclerosi multipla (SM) è una malattia autoimmune cronica del sistema nervoso centrale (SNC) caratterizzata dalla presenza di lesioni multifocali con infiammazione, demielinizzazione e danno assonale. La maggior parte delle persone con SM presenta un primo evento clinico demielinizzante. Questo studio determinerà gli effetti del trattamento con minociclina dopo un primo evento clinico demielinizzante.

I ricercatori hanno recentemente dimostrato che la minociclina, un antibiotico tetraciclico di seconda generazione con proprietà immunomodulanti, ritarda la conversione da un primo evento clinico demielinizzante alla SM entro 6 mesi. Mentre il beneficio è rimasto significativo a 12 mesi, i ricercatori non sono stati in grado di confermare il beneficio a 24 mesi. È necessaria un'altra prova per confermare il beneficio a 6 e 12 mesi e per determinare se il beneficio dura fino a 24 mesi. Da questo precedente studio i criteri diagnostici per la SM sono cambiati e la maggior parte delle persone con i primi eventi demielinizzanti clinici, precedentemente chiamati sindrome clinicamente isolata (CIS), che soddisfano i criteri di inclusione dello studio possono ora essere diagnosticate con SM. L'esito di questo studio rimane tuttavia clinicamente importante perché rappresenta il tempo fino a quando si verifica una nuova attività della malattia. È una nuova attività (infiammazione cerebrale o danno cerebrale) che gli investigatori stanno cercando di prevenire con il trattamento. In Alberta, altre terapie comprovate per la CIS, anche quando la SM può ora essere diagnosticata all'esordio, non sono rimborsate dall'Alberta Blue Cross. Pertanto, la maggior parte delle persone non ha ancora accesso a trattamenti diversi dalla minociclina. La minociclina è quindi un trattamento ragionevole in questa fase della malattia. Sebbene gli investigatori abbiano esercitato pressioni affinché questi criteri di rimborso venissero modificati, ci saranno ancora ritardi nell'accesso ad altre terapie. Questo renderà la minociclina preziosa, almeno come terapia ponte, in attesa della possibilità di iniziare altre terapie. Pertanto, la conferma della sua efficacia rimane clinicamente importante.

Obiettivo: questa proposta consentirà ai ricercatori di confermare che il trattamento con minociclina riduce il rischio nei soggetti con un primo evento clinico demielinizzante (CIS o CIS/MS) di avere un'ulteriore attività della malattia infiammatoria equivalente all'endpoint che indica la loro conversione alla SM (di Criteri McDonald MS del 2005).

Popolazione di pazienti: i partecipanti devono soddisfare gli stessi criteri di inclusione ed esclusione utilizzati nel precedente studio di fase III sulla minociclina dei ricercatori. Questi criteri sono identici a quelli del precedente studio CIS dei ricercatori e molto simili ad altri studi CIS. Inoltre, per garantire che la coorte rimanga coerente con i partecipanti a precedenti studi CIS, i ricercatori monitoreranno le caratteristiche della popolazione partecipante per assicurarsi che riflettano la maggior parte dei precedenti studi CIS. Gli investigatori si aspettano che il tempo dall'insorgenza della CIS potrebbe dover essere ridotto durante lo studio per garantire che gli investigatori limitino il numero di partecipanti con un tempo più lungo dall'insorgenza per corrispondere allo studio precedente degli investigatori. Questo sarà monitorato attentamente.

Reclutamento: i pazienti indirizzati alla Calgary MS Clinic con nuova insorgenza di sospetta SM vengono generalmente visitati entro 4 settimane dall'invio. Una scansione MRI del loro cervello sarà stata completata prima del rinvio o sarà organizzata su base urgente. Questa sarà la risonanza magnetica di screening/di base. I pazienti vengono regolarmente valutati per condizioni che imitano la SM come pratica standard nella clinica per la SM. Se viene fatta una diagnosi di CIS o CIS/MS, vengono istruiti sulla loro diagnosi, informati del rischio di SM e di ulteriore infiammazione del SNC (clinica o subclinica se rilevata dalla risonanza magnetica) e vengono loro offerti trattamenti che possono ridurre questi rischi . Vengono organizzati follow-up clinici e RM e si consiglia loro di contattare un'infermiera della clinica se hanno sintomi neurologici nuovi o in peggioramento. Le attuali terapie approvate per la SM non vengono rimborsate attraverso il programma di autorizzazione speciale dell'Alberta Blue Cross fino a quando non viene confermata una diagnosi di SM e si verifica un secondo evento infiammatorio. Pertanto, pochi pazienti iniziano le terapie per la SM attualmente approvate che costano da $ 13.154 a $ 34.780 all'anno. Anche un ticket del 20% è molto costoso. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti può permettersi la minociclina 100 mg due volte al giorno (meno di $ 500 all'anno) e quindi molti ora scelgono di avviarla. La maggior parte degli altri non sceglie alcun trattamento. I pazienti con diagnosi di CIS o CIS/MS saranno invitati a essere sottoposti a screening per l'idoneità a partecipare a questo studio in aperto. Verranno arruolati tutti i pazienti consenzienti che soddisfano i criteri dello studio.

In 48 mesi saranno arruolati 148 pazienti. Possono essere sottoposti a screening fino a 200 pazienti perché alcuni pazienti sottoposti a screening non soddisfano i criteri di inclusione della risonanza magnetica e altri possono scegliere di assumere un altro trattamento.

Trattamento: I partecipanti allo studio saranno inclusi in questo studio se decidono di iniziare il trattamento con minociclina. I partecipanti che si iscrivono e assumono almeno una dose di minociclina saranno valutati nell'intenzione di trattare la popolazione. Ai partecipanti verrà chiesto di continuare la minociclina e la partecipazione allo studio per un massimo di 24 mesi, ma verrà interrotto prima se raggiungono l'endpoint dello studio (SM secondo i criteri McDonald del 2005). La continuazione della minociclina dopo questo periodo sarà decisa dal partecipante e dal suo neurologo poiché questo periodo non farà parte della sperimentazione clinica.

I partecipanti saranno inclusi in un gruppo di analisi per protocollo se assumono l'80% della minociclina prescritta e hanno tutte le valutazioni cliniche e di imaging dello studio prima di raggiungere l'endpoint dello studio. L'aderenza sarà determinata in base al farmaco somministrato e al conteggio delle pillole. Ai partecipanti verrà chiesto di portare i loro flaconi di pillole vuoti e parzialmente usati per un conteggio delle pillole. Sono vietate altre terapie modificanti la malattia della SM, steroidi sistemici cronici e terapie sperimentali. L'uso della contraccezione durante il trattamento con minociclina sarà richiesto per i partecipanti sessualmente attivi. L'uso di altri farmaci concomitanti non sarà influenzato dalla partecipazione allo studio.

Procedure dello studio: le visite cliniche avverranno allo screening, al basale e ai mesi 1, 3, 6, 12, 18 e 24 e le visite telefoniche avverranno ai mesi 9, 15 e 21. Lo screening e la visita di base possono essere lo stesso giorno. Le scansioni MRI verranno eseguite al basale (o entro le 2 settimane precedenti) e ai mesi 3, 6, 12 e 24 (+/- 14 giorni). La tempistica delle valutazioni cliniche e delle scansioni MRI nel gruppo minociclina rispecchierà il precedente studio degli investigatori che rifletteva i precedenti studi CIS. I partecipanti continueranno nello studio fino al mese 24 o fino a raggiungere l'endpoint primario. Saranno considerati abbandoni anticipati se interrompono la partecipazione prima di raggiungere l'endpoint primario. Il follow-up clinico standard dei pazienti con CIS e CIS/MS generalmente rispecchia questo modello di follow-up.

Le visite cliniche sono di routine ai mesi 6, 12 e 24. Le visite di studio ai mesi 1, 3 e 18 sono richieste solo per la sperimentazione. Le visite telefoniche sono solo per il processo. La risonanza magnetica cerebrale è di routine ai mesi 6, 12 e 24 e i pazienti clinici che hanno lesioni migliorative sulla loro risonanza magnetica di base in genere hanno anche una scansione a 3 mesi perché sono ad alto rischio di nuova attività precoce della malattia. I partecipanti allo studio senza migliorare le lesioni sulla loro risonanza magnetica di base avranno quindi una risonanza magnetica a 3 mesi solo perché sono partecipanti allo studio. Queste sono le uniche scansioni MRI eseguite al di fuori della pratica clinica standard.

Mascheramento: le valutazioni cliniche e le interpretazioni della risonanza magnetica saranno completate da valutatori mascherati. Un medico mascherato completerà l'esame neurologico e l'EDSS. Sebbene si tratti di uno studio a braccio singolo, presso il centro degli investigatori sono in corso diversi studi e il valutatore non saprà a quale studio sta partecipando il paziente. Il radiologo che interpreta la risonanza magnetica sarà mascherato perché non saprà che si tratta di una risonanza magnetica di studio.