Minociclina en la EM: confirmación del beneficio (MS)

Antecedentes: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune crónica del sistema nervioso central (SNC) caracterizada por la presencia de lesiones multifocales con inflamación, desmielinización y lesión axonal. La mayoría de las personas con EM presentan un primer evento clínico desmielinizante. Este ensayo determinará los efectos del tratamiento con minociclina después de un primer evento clínico desmielinizante.

Los investigadores demostraron recientemente que la minociclina, un antibiótico de tetraciclina de segunda generación con propiedades inmunomoduladoras, retrasa la conversión de un primer evento desmielinizante clínico a EM en 6 meses. Si bien el beneficio siguió siendo significativo a los 12 meses, los investigadores no pudieron confirmar el beneficio a los 24 meses. Se necesita otro ensayo para confirmar el beneficio a los 6 y 12 meses y para determinar si el beneficio dura hasta los 24 meses. Desde este ensayo anterior, los criterios de diagnóstico para la EM han cambiado y la mayoría de las personas con los primeros eventos clínicos de desmielinización, anteriormente llamados síndrome clínicamente aislado (CIS), que cumplen con los criterios de inclusión del ensayo ahora pueden recibir un diagnóstico de EM. Sin embargo, el resultado de este ensayo sigue siendo clínicamente importante porque representa el tiempo hasta que se produce una nueva actividad de la enfermedad. Es una actividad nueva (inflamación cerebral o daño cerebral) que los investigadores están tratando de prevenir con tratamiento. En Alberta, Alberta Blue Cross no reembolsa otras terapias comprobadas para el CIS, incluso cuando ahora se puede diagnosticar la EM al inicio. Por lo tanto, la mayoría de las personas aún no tienen acceso al tratamiento, aparte de la minociclina. Por lo tanto, la minociclina es un tratamiento razonable en esta etapa de la enfermedad. Si bien los investigadores han estado presionando para que se cambien estos criterios de reembolso, aún habrá demoras en el acceso a otras terapias. Esto hará que la minociclina sea valiosa, al menos como terapia puente, mientras se espera la opción de iniciar otras terapias. Por lo tanto, confirmar su eficacia sigue siendo clínicamente importante.

Objetivo: esta propuesta permitirá a los investigadores confirmar que el tratamiento con minociclina reduce el riesgo de que las personas con un primer evento clínico desmielinizante (CIS o CIS/MS) tengan una mayor actividad de la enfermedad inflamatoria que sea equivalente al criterio de valoración que indica que se convirtieron a MS (por 2005 Criterios de EM de McDonald).

Población de pacientes: los participantes deben cumplir con los mismos criterios de inclusión y exclusión que se utilizaron en el ensayo previo de minociclina de fase III de los investigadores. Estos criterios son idénticos a los del ensayo CIS anterior de los investigadores y muy similares a otros ensayos CIS. Además, para garantizar que la cohorte siga siendo consistente con los participantes en ensayos anteriores de CIS, los investigadores controlarán las características de la población participante para asegurarse de que reflejen la mayoría de los ensayos anteriores de CIS. Los investigadores esperan que el tiempo transcurrido desde el inicio del CIS deba reducirse durante el ensayo para garantizar que los investigadores limiten el número de participantes con un tiempo más largo desde el inicio para que coincida con el ensayo anterior de los investigadores. Esto será monitoreado de cerca.

Reclutamiento: Los pacientes remitidos a la Clínica de EM de Calgary con un nuevo inicio de sospecha de EM generalmente se ven dentro de las 4 semanas posteriores a la remisión. Se habrá completado una resonancia magnética de su cerebro antes de la remisión o se programará con carácter de urgencia. Esta será la resonancia magnética inicial/de detección. Los pacientes son evaluados de forma rutinaria para condiciones que imitan a la EM como práctica estándar en la Clínica de EM. Si se realiza un diagnóstico de CIS o CIS/MS, se les educa sobre su diagnóstico, se les informa sobre el riesgo de EM y de una mayor inflamación del SNC (clínica o subclínica si se detecta mediante resonancia magnética), y se les ofrecen tratamientos que pueden reducir estos riesgos. . Se organiza un seguimiento clínico y de resonancia magnética y se les aconseja que se comuniquen con una enfermera de la clínica si tienen síntomas neurológicos nuevos o que empeoran. Las terapias actuales aprobadas para la EM no se reembolsan a través del programa de autorización especial de Alberta Blue Cross hasta que se confirma un diagnóstico de EM y se produce un segundo evento inflamatorio. Por lo tanto, pocos pacientes inician las terapias para la EM actualmente aprobadas que cuestan entre $13,154 y $34,780 por año. Incluso un copago del 20% es muy caro. Sin embargo, la mayoría de los pacientes pueden pagar 100 mg de minociclina dos veces al día (menos de $500 al año) y, por lo tanto, ahora muchos eligen comenzarla. La mayoría de los demás eligen ningún tratamiento. Se invitará a los pacientes diagnosticados con CIS o CIS/MS a ser evaluados para determinar su elegibilidad para participar en este ensayo de etiqueta abierta. Se inscribirán todos los pacientes que den su consentimiento y que cumplan con los criterios del estudio.

Durante 48 meses, se inscribirán 148 pacientes. Se pueden evaluar hasta 200 pacientes porque algunos pacientes evaluados no cumplirán con los criterios de MRI para la inclusión y algunos pueden optar por tomar otro tratamiento.

Tratamiento: Los participantes del estudio se incluirán en este estudio si deciden comenzar el tratamiento con minociclina. Los participantes que se inscriban y tomen al menos una dosis de minociclina serán evaluados en la población por intención de tratar. Se les pedirá a los participantes que continúen con la minociclina y la participación en el ensayo hasta por 24 meses, pero se interrumpirá antes si alcanzan el punto final del estudio (EM según los criterios de McDonald de 2005). El participante y su neurólogo decidirán la continuación de la minociclina después de este período, ya que este período no formará parte del ensayo clínico.

Los participantes se incluirán en un grupo de análisis por protocolo si toman el 80 % de la minociclina recetada y tienen todas las evaluaciones clínicas y de imágenes del estudio antes de alcanzar el punto final del estudio. La adherencia se determinará en función del fármaco dispensado y el recuento de pastillas. Se les pedirá a los participantes que traigan sus frascos de píldoras vacíos y parcialmente usados ​​para un conteo de píldoras. Se prohíben otras terapias modificadoras de la enfermedad de la EM, los esteroides sistémicos crónicos y las terapias en investigación. Se requerirá el uso de métodos anticonceptivos durante el tratamiento con minociclina para los participantes sexualmente activos. El uso de otros medicamentos concurrentes no se verá afectado por la participación en el estudio.

Procedimientos del estudio: Las visitas a la clínica se realizarán en la selección, al inicio y en los meses 1, 3, 6, 12, 18 y 24, y las visitas telefónicas se realizarán en los meses 9, 15 y 21. La visita de detección y de referencia puede ser el mismo día. Las resonancias magnéticas se realizarán al inicio del estudio (o dentro de las 2 semanas anteriores) y en los meses 3, 6, 12 y 24 (+/- 14 días). El momento de las evaluaciones clínicas y las resonancias magnéticas en el grupo de minociclina reflejará el ensayo anterior de los investigadores que reflejó los ensayos anteriores de CIS. Los participantes continuarán en el estudio hasta el mes 24 o hasta que alcancen el criterio principal de valoración. Se considerarán abandonos tempranos si interrumpen la participación antes de alcanzar el criterio principal de valoración. El seguimiento clínico estándar de pacientes con CIS y CIS/MS generalmente refleja este patrón de seguimiento.

Las visitas a la clínica son de rutina en los meses 6, 12 y 24. Las visitas de estudio en los meses 1, 3 y 18 solo se requieren para el ensayo. Las visitas telefónicas son sólo para el juicio. La resonancia magnética cerebral es rutinaria a los 6, 12 y 24 meses y los pacientes de la clínica que tienen lesiones realzadas en su resonancia magnética inicial generalmente también se someten a una exploración a los 3 meses porque tienen un riesgo muy alto de actividad temprana de la nueva enfermedad. Los participantes del estudio sin lesiones realzadas en su IRM inicial, por lo tanto, se someterán a una IRM a los 3 meses solo porque son participantes del estudio. Estas son las únicas resonancias magnéticas que se realizan fuera de la práctica clínica habitual.

Enmascaramiento: las evaluaciones clínicas y las interpretaciones de resonancia magnética serán completadas por evaluadores enmascarados. Un médico enmascarado completará el examen neurológico y el EDSS. Si bien este es un estudio de un solo brazo, varios ensayos están en curso en el centro de investigadores y el evaluador no sabrá en qué ensayo está participando el paciente. El radiólogo que interprete la resonancia magnética estará enmascarado porque no sabrá que se trata de una resonancia magnética de estudio.