Treningsterapi ved multippel sklerose (RehaMS)

Kliniske manifestasjoner av multippel sklerose (MS) indikerer involvering av motoriske, sensoriske, visuelle systemer, kognisjon og følelser, samt perifert autonomt system (PAS). Sykdomsmodifiserende terapier (DMT) er immunmodulerende legemidler utviklet for å dempe immunreaksjonen som oppstår ved MS. MS-patogenesen er faktisk ment å stole på bruddet i immunologisk toleranse mot myelinepitoper, som utløser en inflammatorisk kaskade som fører til kronisk betennelse, aksonalt tap og nevrodegenerasjon. T-cellepopulasjon i MS presenterer flere metabolske dysfunksjoner, for eksempel glykolyseendringer som kan dempes av DMT. Studier av synaptisk overføring utført på både MS-pasienter, via transkraniell magnetisk stimulering (TMS), og EAE-mus, via elektrofysiologiske registreringer av enkeltneuroner, viste en tidlig synaptopati preget av svekkelse av glutamaterge og GABAergiske overføringer. Slik synaptopati er uavhengig av demyelinisering og forårsaket av betennelse. Viktigere, TMS kortikale eksitabilitetsmål korrelerer positivt med funksjonshemming hos MS-pasienter. Dessuten indikerer kimære eksperimenter oppnådd med inkubering av MS T-celler og murine hjerneskiver tydelig at T-celler driver synaptisk skade under MS, noe som tyder på at interferering med T-celle-neuron-krysstale kan være et mulig terapeutisk mål.

På grunn av kompleksiteten og heterogeniteten til sykdomsforløpet og de kliniske symptomene, er søket etter passende personlig behandling og sykdomsbehandling fortsatt et utfordrende problem. Det er i økende grad anerkjent at en tverrfaglig tilnærming i MS-behandling, inkludert ikke-farmakologiske intervensjoner er nødvendig for å behandle MS. Aktiv rehabilitering eller trening har vist seg effektiv i forbedring av kardiovaskulære funksjoner, aerob kapasitet, muskelstyrke og ambulatorisk ytelse, mens noen data indikerer at andre utfall, som balanse og depresjon, kan påvirkes positivt av trening. Symptomer på sympathovagal ubalanse, som endret hjertefrekvensvariabilitet (HRV), som tidligere har vist seg å avhenge av inflammatorisk bulk ved MS, kan moduleres positivt av trening, som er kjent for å regulere både det perifere nervesystemet og immunsystemet. Imidlertid er mekanismene involvert i treningsgunstige effekter så vel som effekten av trening på MS patofysiologiske kjennetegn, spesielt de som gjelder den immunsynaptiske aksen, fortsatt dårlig belyst.

Denne longitudinelle, intervensjonelle, ikke-farmakologiske studien er designet for å inkludere 44 MS-pasienter og 30 friske kontroller matchet etter kjønn og alder til MS-gruppen. MS-pasientgruppen vil gjennomgå et konvensjonelt 6-ukers rehabiliteringsprogram. Fysioterapi vil bli utført i 6 dager/uke i 6 uker og vil bestå av 3 timers behandling per dag. Rehabiliteringsprogrammet vil bli planlagt av en lege spesialisert i fysikalsk og rehabiliteringsmedisin og vil bestå av både passive og aktive terapeutiske øvelser spesielt rettet mot å gjenopprette eller opprettholde muskelfleksibilitet, bevegelsesutslag, balanse, koordinering av bevegelser, posturale passasjer og forflytninger, og ambulasjon. I henhold til pasientens funksjonshemmingsstatus vil ulike terapeutiske øvelser utføres av kvalifiserte fysioterapeuter. Intensiteten av treningen vil være skreddersydd til nivået av pasientens funksjonshemming. Videre avansert robotterapi som Lokomat® eksoskjelett (Hocoma AG, Volketswil, Sveits), Biodex® Stability System (BSS, Biodex, Inc, Shirley, NY), G-EO System™ (Reha Technology AG, Olten, Svizzera) og Indego® Therapy (Parker USA), vil bli brukt til å standardisere rehabiliteringsbehandling og oppnå mer objektive indekser for motorisk funksjon og vil bli brukt i henhold til kliniske indikasjoner. Tre tidspunkter (t) for evalueringer er inkludert i studien: t0 (før start av rehabiliteringsperioden), t1 (rett etter rehabilitering) og t2 (oppfølging, etter 8 uker ved slutten av rehabiliteringen). Terapeutisk effekt vil bli evaluert ved slutten av treningsprogrammet (t1) ved gjentatte evalueringer utført ved t0, som inkluderer nevrologiske og psykologiske vurderinger, sammen med målinger av hjernesynaptisk aktivitet og vagal funksjon og immunfunksjon. Ved t2 vil analysen begrenses til nevrologiske og psykologiske vurderinger og immunfunksjon. Blodprøver vil derfor bli samlet ved t0, t1 og t2 for å studere endringer i immunfunksjon som kan korrelere med kliniske parametere beskrevet som primære og sekundære utfall på de forskjellige tidspunktene.

Statistisk analyse vil bli utført av IBM SPSS Statistics 15.0. Data vil bli testet for normalitetsfordeling gjennom Kolmogorov-Smirnov-testen. Forskjeller mellom pre- og post-verdier vil bli analysert ved hjelp av parametrisk Students t-test for matchede par, eller om nødvendig, ikke-parametrisk Wilcoxon signed-rank test for matchede par. Endringer i kategoriske variabler vil bli vurdert ved McNemar-test. Korrelasjonsanalyse vil bli utført ved å beregne Pearson- eller Spearman-koeffisienter etter behov. Endringer i kategoriske variabler vil bli evaluert av testen McNemar. Data vil bli presentert som gjennomsnitt (standardavvik, sd) eller median (25.-75. persentil). Signifikansnivået er fastsatt på s

Prøvestørrelsesberegning ble utført i henhold til følgende kriterier. Forutsatt at hos MS-pasienter synker særlig cytokinverdiene TNF-nivået etter treningsterapi på en lignende måte som vist i studien til Hedegaard et al (2008). Basert på disse resultatene, beregne en gjennomsnittlig forskjell mellom før og etter treningsverdier av TNF lik 1365,1 pg/ml (sd = 2570), d = 0,53, for å verdsette en moderat effekt med en statistisk kapasitet på 95 % og anta en to-halet a = 0,05 og ved å bruke en Wilcoxon rangtest for parede verdier, anslår etterforskerne et totalt antall pasienter som tilsvarer 40. Analyse ble utført med G * POWER v3.1.9.2-programmet. Med tanke på mulig frafall, anslår etterforskerne å øke antallet pasienter som rekrutteres med én prosentandel tilsvarende 10 %, altså 4 forsøkspersoner. Ved bruk av Power Analysis d=0,61 har det dessuten blitt beregnet at antallet friske frivillige forsøkspersoner som må rekrutteres til studiet av immunfenotypen og sekretomet vil være 30 forsøkspersoner per forsøksgruppe, for å kunne avvise nullhypotesen at de to gruppene er like med en teststyrke på 95 % og setter pris på en forskjell på 1600,9 pg/ml mellom gjennomsnittene for forsøksgruppene (sunn kontroll vs MS) (standardavvik lik 2599), d = 0,61. Sannsynligheten for type I feil knyttet til denne testen for denne hypotesen er 5 %.