Terapia por Exercício na Esclerose Múltipla (RehaMS)

As manifestações clínicas da Esclerose Múltipla (EM) indicam o envolvimento dos sistemas motor, sensorial, visual, cognição e emoção, bem como do sistema autônomo periférico (SAP). As terapias modificadoras da doença (DMTs) são drogas imunomoduladoras projetadas para amortecer a reação imune que ocorre na EM. De fato, supõe-se que a patogênese da EM dependa da quebra da tolerância imunológica contra epítopos de mielina, que desencadeiam uma cascata inflamatória que leva à inflamação crônica, perda axonal e neurodegeneração. A população de células T na EM apresenta diversas disfunções metabólicas, como alterações na glicólise que podem ser atenuadas pelos DMTs. Estudos de transmissão sináptica conduzidos em pacientes com EM, via estimulação magnética transcraniana (TMS), e camundongos EAE, por meio de registros eletrofisiológicos de neurônios individuais, mostraram uma sinaptopatia precoce caracterizada por um comprometimento das transmissões glutamatérgicas e GABAérgicas. Essa sinaptopatia é independente da desmielinização e é causada por inflamação. É importante ressaltar que as medidas de excitabilidade cortical TMS se correlacionam positivamente com a incapacidade em pacientes com EM. Além disso, experimentos quiméricos obtidos incubando células MS T e fatias de cérebro murino indicam claramente que as células T conduzem danos sinápticos durante a EM, sugerindo que interferir com a conversa cruzada entre células T e neurônios pode ser um possível alvo terapêutico.

Devido à complexidade e heterogeneidade do curso da doença e dos sintomas clínicos, a busca pelo tratamento adequado e personalizado e o manejo da doença permanecem um desafio. É cada vez mais reconhecido que uma abordagem multidisciplinar no tratamento da EM, incluindo intervenções não farmacológicas, é necessária para tratar a EM. A reabilitação ativa ou exercício tem se mostrado eficaz na melhora das funções cardiovasculares, capacidade aeróbica, força muscular e desempenho ambulatorial, enquanto alguns dados indicam que outros resultados, como equilíbrio e depressão, podem ser influenciados positivamente pelo exercício. Sintomas de desequilíbrio simpatovagal, como alteração da variabilidade da frequência cardíaca (VFC), previamente demonstrados como dependentes do volume inflamatório na EM, podem ser modulados positivamente pelo exercício, que é conhecido por regular tanto o sistema nervoso periférico quanto o sistema imunológico. No entanto, os mecanismos envolvidos nos efeitos benéficos do exercício, bem como o impacto do exercício nas características fisiopatológicas da EM, especialmente aquelas relacionadas ao eixo imune-sináptico, ainda são pouco elucidados.

Este estudo longitudinal, intervencional e não farmacológico foi projetado para inscrever 44 pacientes com EM e 30 controles saudáveis ​​pareados por gênero e idade para o grupo de EM. O grupo de pacientes com EM passará por um programa convencional de reabilitação de 6 semanas. A fisioterapia será realizada por 6 dias/semana durante 6 semanas e consistirá em 3 horas de tratamento por dia. O programa de reabilitação será planejado por um médico especialista em medicina física e de reabilitação e consistirá em exercícios terapêuticos passivos e ativos especificamente voltados para restaurar ou manter a flexibilidade muscular, amplitude de movimento, equilíbrio, coordenação de movimentos, passagens posturais e transferências, e deambulação. De acordo com o estado de incapacidade do paciente, diferentes exercícios terapêuticos serão realizados por fisioterapeutas qualificados. A intensidade do exercício será adaptada ao nível de incapacidade do paciente. Além disso, a terapia robótica avançada, como o exoesqueleto Lokomat® (Hocoma AG, Volketswil, Suíça), Biodex® Stability System (BSS, Biodex, Inc, Shirley, NY), G-EO System™ (Reha Technology AG, Olten, Svizzera) e A Indego® Therapy (Parker USA), será utilizada para padronizar o tratamento reabilitador e obter índices mais objetivos de função motora e será aplicada de acordo com as indicações clínicas. Três momentos (t) de avaliações são incluídos no estudo: t0 (antes de iniciar o período de reabilitação), t1 (logo após a reabilitação) e t2 (acompanhamento, após 8 semanas até o final da reabilitação). A eficácia terapêutica será avaliada no final do programa de exercícios (t1) repetindo as avaliações realizadas em t0, que incluem avaliações neurológicas e psicológicas, juntamente com medidas de atividade sináptica cerebral e função vagal e função imunológica. Em t2, a análise será limitada a avaliações neurológicas e psicológicas e função imunológica. Assim, amostras de sangue serão coletadas em t0, t1 e t2 para estudar alterações na função imune que possam se correlacionar com parâmetros clínicos descritos como desfechos primários e secundários em diferentes momentos.

A análise estatística será realizada pelo IBM SPSS Statistics 15.0. Os dados serão testados quanto à distribuição de normalidade por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov. As diferenças entre pré e pós-valores serão analisadas usando o teste t de Student paramétrico para pares combinados ou, se necessário, o teste não paramétrico Wilcoxon dos postos sinalizados para pares combinados. Alterações nas variáveis ​​categóricas serão avaliadas pelo teste de McNemar. A análise de correlação será realizada calculando os coeficientes de Pearson ou Spearman, conforme apropriado. Alterações nas variáveis ​​categóricas serão avaliadas pelo teste McNemar. Os dados serão apresentados como média (desvio padrão, dp) ou mediana (25º-75º percentil). O nível de significância é estabelecido em p

O cálculo do tamanho da amostra foi realizado de acordo com os seguintes critérios. Assumindo que em pacientes com EM os valores de citocinas em particular o nível de TNF após a terapia de exercícios diminuem de maneira semelhante ao mostrado no estudo de Hedegaard et al (2008). Com base nesses resultados, calculando uma diferença média entre os valores pré e pós exercício de TNF igual a 1365,1 pg/ml (dp = 2570), d = 0,53, a fim de apreciar um efeito moderado com capacidade estatística de 95% e assumindo um a bicaudal = 0,05 e aplicando um teste de classificação de Wilcoxon para valores pareados, os investigadores estimam um número total de pacientes igual a 40. A análise foi realizada com o programa G*POWER v3.1.9.2. Considerando possíveis desistências, os investigadores estimam aumentar o número de pacientes recrutados em uma porcentagem igual a 10%, ou seja, 4 indivíduos. Além disso, usando a análise de poder d = 0,61, foi calculado que o número de voluntários saudáveis ​​necessários para o estudo do imunofenótipo e secretoma será de 30 indivíduos por grupo experimental, a fim de poder rejeitar a hipótese nula que os dois grupos são iguais com um poder de teste de 95% e apreciam uma diferença de 1600,9 pg / ml entre as médias dos grupos experimentais (controle saudável vs MS) (desvio padrão igual a 2599), d = 0,61. A probabilidade de erro Tipo I associado a este teste para esta hipótese é de 5%.